[发明专利]一种萘酰亚胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种萘酰亚胺类化合物及其制备方法和应用，萘酰亚胺类化合物结构如通式I所示：本发明利用取代反应在萘酰亚胺成功引入了含氮基团，反应方法简单、反应条件温和，而且得到的萘酰亚胺多胺偶联物性质稳定，细胞试验生理活性良好，在抗肿瘤先导化合物研究领域具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种萘酰亚胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

如今，癌症被认为是最常见的导致死亡的疾病之一，一直是一个世界性的未解决的问题。开发有选择的、有效的和更安全的癌症化疗药物仍然是一个高度优先事项，也是一个尚未满足的医疗需求。因此，在癌症化疗领域，发现新的抗肿瘤药物具有更好的药理特征，包括选择性，仍然是一个有价值的挑战。

DNA在细胞生长和分裂过程中起着重要的作用，DNA拓扑异构酶(topo)被认为是抗癌药物发现的重要细胞靶点，萘酰亚胺类母核结构是最具抗肿瘤研究价值的先导化合物之一，能显著插入dna和抑制拓扑异构酶II，这些插入物形成并稳定一种三元药物-DNA -拓扑异构酶复合物，这类衍生物结合在蛋白质/DNA界面上的方式是平面环系统插入而侧链会与酶相互作用。因此，人们从侧链的修饰、芳环体系的修饰、环上取代基的修饰等方面进行了广泛的尝试，以寻找更具选择性的萘酰亚胺衍生物，提高其效价，减少其不良影响。

对于萘酰亚胺环的结构修饰方面的研究发现，萘环上取代基位置的不同，化合物的活性就有很大区别，可能与双萘酰亚胺的嵌入方式有关。因为双萘酰亚胺嵌入到分子两端的发色团处于碱基对之间，萘环应该尽最大可能保持平面刚性，以减少空间位阻，提高结合能力。对萘环进行结构修饰的研究目前还无法以结构活性定量关系来解释取代基位置不同活性不同的这种差异。

总体来看，双萘酰亚胺化合物比对应的单萘酰亚胺类化合物具有更好的生物活性，但在使用过程中，水溶性差限制了其作用的充分发挥。本实验室合成了一系列双萘酰亚胺多胺缀合物，体外活性发现该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，并且研究发现萘酰亚胺多胺缀合物能通过片段化、染色质浓缩、酶激活等途径诱导细胞调亡。

本实验室前期合成了一系列的萘酰亚胺多胺缀合物，并对此作了体内外活性评价，结果发现，该类化合物对多种肿瘤细胞株均有较强的抑制作用，从体内外的活性结果来看该类化合物作为抗肿瘤试剂具有广阔的前景。

2018年，宋雨等以1,8-萘二甲酸酐为原料合成了5种用L-赖氨酸和不同的二胺连接剂修饰的新型双萘酰亚胺衍生物。研究表明所有化合物均有较好的DNA结合能力(IC50值1-6mM)，并表现出对AT占比高(腺嘌呤和胸腺嘧啶)双链的结合偏好。用紫外分光光度法和粘度法测定了化合物的DNA结合常数和结合模式发现，双萘酰亚胺衍生物的结合性能受二胺连接剂长度的影响较大，短链的化合物有较大的结合常数和相对经典的结合模式。(Huang Y,Wu C X,Song Y,et al.Synthesis,DNA Binding,and Anticancer Propertiesof Bis-Naphthalimide Derivatives with Lysine-Modified Polyamine Linkers[J].Molecules,2018,23(2):266.)。

苯并咪唑设计思路，在咪唑环上，咪唑片段位于链长和电荷可变的萘二酰亚胺基团的两侧。咪唑正离子的工作原理类似于沟槽粘合剂，它与DNA带负电荷的主链之间的相互作用旨在增强焓的变化，进而增强DNA的结合亲和力。(Y.V.Suseela,S.Das,S.K.Pati,T.Govindaraju,Imidazolyl-naph-thalenediimide-based threading intercalators ofDNA,Chembiochem17(2016)2162e2171.https://doi.org/10.1002/cbic.201600478.)。