[发明专利]一种On-DNA 2,5-二取代噻吩类先导化合物及其合成方法

说明书

本发明提供了一种On‑DNA 2,5‑二取代噻吩类先导化合物及其合成方法，属于基因编码化合物库构建领域。该方法对DNA损伤小，普适性好，操作简单，条件温和，能高转化率地制得On‑DNA 2,5‑二取代噻吩类化合物。在本发明的反应条件下，产物On‑DNA 2,5‑二取代噻吩类化合物不仅转化率高，而且产物中的DNA完整性好。本发明丰富了在DNA上合成编码化合物库的化学反应类型，为基因编码化合物库构建了新的2,5‑二取代噻吩骨架，在先导药物开发中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于基因编码化合物库构建领域，具体涉及一种On-DNA 2,5-二取代噻吩类先导化合物及其合成方法。

背景技术

经过多年的应用、发展与完善，高通量筛选已经建立起了完善的筛选流程，是国际上主流药物研发公司获得目标蛋白先导化合物的重要途经。但是，单个分子的传统高通量筛选存在化合物库数量有限、时间较长、成本高等缺点，越来越不能满足新药研发的需求。

Brenner和Lerner于1992年创造性地提出可以使用基因编码化合物库技术(DELT)来进行生物活性化合物筛选的方法。DELT的原理是用不同特定序列的基因片段来标记反应过程中的每一个小分子化合物，用组合化学的策略，通过拆分、合并(split and pool)的方法，利用有限的成本和时间，大量合成百万级至百亿级连接有特定基因序列的化合物文库。然后将所得化合物的混合物与蛋白质靶标一起孵育，通过洗去没有与蛋白质靶标结合的化合物而达到物理分离的目的并找到具有高亲和力的化合物。孵育靶标蛋白质所需的基因编码化合物库只需极其小的剂量(微克级)，而且可以在很短时间内(比如1天内)进行。同时，DELT技术还可以轻松地在不同条件下进行多项生物筛选实验。目前，基因编码化合物库的筛选(DELs)已成为发现新的蛋白配体的普遍方法(Goodnow,R.A.；Dumelin,C.E.；Keefe,A.D.DNA-encoded chemistry:Enabling the deeper sampling of chemicalspace.Nat.Rev.Drug Discov.2016；Neri,D.；Lerner,R.A.DNA-Encoded ChemicalLibraries:A Selection System Based on Endowing Organic Compounds withAmplifiable Information.Annu.Rev.Biochem.2018,87,479-502)。与传统化学相比，通过高通量筛选，DELs在成本、产出以及构建更大的化学空间上具有很大的优势，极大地增加了化合物的数量和多样性。在实际应用中，DEL生物筛选成功地找到了许多蛋白质靶标的亲和物(Zimmermann,G.；Neri,D.DNA-encoded chemical libraries:Foundations andapplications in lead discovery.Drug Discov.Today 2016,21,1828-1834)，包括目前正在临床试验中的化学小分子(Belyanskaya,S.L.；Ding,Y.；Callahan,J.F.；Lazaar,A.L.；Israel,D.I.ChemBioChem.2017,18,837-842)。