[发明专利]一种地夸磷索钠的合成方法

说明书

本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种地夸磷索钠的合成方法。本发明所述地夸磷索钠的合成方法，基于四聚磷酸钠为原料，通过制备四聚磷酸咪唑为中间产物，进一步与尿苷进行缩合、碱化反应合成所需地夸磷索钠。本发明所述地夸磷索钠的合成方法，可直接合成高纯度的地夸磷索钠，并具有反应副产物少、产物纯度高的优势，且原料价格相对较便宜，生产成本可控，经济效益较高。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种地夸磷索钠的合成方法。

背景技术

地夸磷索钠(Diquafosol Sodium)，化学名为名P¹,P⁴-二(5′-尿苷基)四磷酸酯四钠，分子量878.23，CAS号为211427-08-6。

地夸磷索钠是一种二代尿苷核苷酸类似物，为P2Y2受体激动剂和黏蛋白分泌刺激物，可作用于结膜上皮细胞和杯状细胞膜。地夸磷索钠可通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在一项双盲临床试验中，地夸磷索钠对角膜和结膜损伤的疗效分别与玻璃酸钠相似以及优于玻璃酸钠。在52周的开放标签临床试验中，地夸磷索钠是有效和安全的。尤其是地夸磷索钠用药的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。目前，市面上已经开发了3％的地夸磷索四钠盐滴眼液，用于治疗干眼病。另外，作为具有诱导排痰作用的去痰剂或者肺炎治疗药物，具有进一步开发的可能性。

目前，用于合成地夸磷索的合成方法较为单一，多以尿苷单磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)或尿苷三磷酸(UTP)为反应起始原料，通过和其他活化的磷酸化合物缩合的方法合成地夸磷索钠。如中国专利CN101495497A公开了一种二(嘧啶核苷5’-)多磷酸(包括地夸磷索)的制备方法，是在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂中，使用缩合剂将嘧啶核苷5-三磷酸转化成嘧啶核苷5-环状三磷酸，并在选自镁、锰和铁的金属盐的存在下，使得到的嘧啶核苷5-环状三磷酸与嘧啶核苷酸反应，并使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法进行纯化。但是，传统地夸磷索的合成方法普遍存在反应副产物较多、纯化过程损失较多、且原料价格较贵等问题，影响生产成本较高。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种地夸磷索钠的合成方法，所述合成方法具有反应效率高、产物纯度高的优势；

本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种纯度高的地夸磷索钠。

为解决上述技术问题，本发明所述的一种地夸磷索钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成四聚磷酸咪唑，备用；

(2)合成地夸磷索钠：将所述四聚磷酸咪唑和尿苷进行缩合反应，收集反应产物后经碱化反应，即得。

具体的，所述步骤(1)中，所述合成四聚磷酸咪唑的步骤包括：

(1a)以四聚磷酸钠为原料制备四聚磷酸的步骤、(1b)所述四聚磷酸与有机碱反应制备四聚磷酸铵盐的步骤、以及，(1c)所述四聚磷酸铵盐与CDI反应制备四聚磷酸咪唑的步骤。

具体的，所述步骤(1a)中，包括将所述四聚磷酸钠通过阳离子交换树脂制备所述四聚磷酸的步骤。

具体的，所述步骤(1a)具体包括：将所述四聚磷酸钠溶解于去离子水中，通过阳离子交换树脂处理后收集流出液，得到所需四聚磷酸。

具体的，所述步骤(1b)中，所述有机碱包括DIEA、三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、N-甲基哌啶、N,N-二甲基环己胺或二甲基哌嗪中的至少一种。