[发明专利]一种含氨基甲酸酯键的脂质化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种含氨基甲酸酯键的脂质化合物及其应用，属于生物医药领域，脂质化合物为如下结构的化合物：其中，各个基团的定义如说明书中所述。由本发明的化合物制备得到的脂质纳米粒载体，具有较好的细胞相容性，在提高转染效果上具有意想不到的进步，具有优秀的安全性和转染效果，适合生物医药产业化。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是一种含氨基甲酸酯键(-NH(C＝O)O-或-O(C＝O)NH-)的脂质化合物及其应用。

背景技术

基因治疗(gene therapy)是通过将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷、异常基因引起的疾病，达到治疗目的的一种治疗方法。核酸疫苗(nucleic acid vaccine),也称基因疫苗(genetic vaccine),是指将含编码免疫原蛋白或多肽的核酸序列(如DNA、mRNA等)导入宿主体内，通过宿主细胞表达免疫原蛋白或多肽，诱导宿主细胞产生对该免疫原的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。其中，确保外源基因的顺利导入是基因治疗过程和基因疫苗免疫极为重要的一环。在众多基因导入的方法中，开发合适的脂质纳米粒(即LNP，Lipid Nanoparticle)包裹核酸，使其靶向至目标细胞，并将特定基因的核酸递送至细胞内的方法逐渐为科学家所使用。

核酸药物与普通化学药物的一个明显区别是核酸带有数量庞大的磷酸根，因而呈负电，且分子量大。为了使其能够被脂质纳米粒更好地包裹，人们开发了可电离脂质等多种脂质化合物。

本发明中所述的含氨基甲酸酯键(-NH(C＝O)O-或-O(C＝O)NH-)的脂质化合物，可能存在随环境pH值改变电荷的性质。即指在酸性pH值下带正电荷，在生理pH值下呈中性。其理化性质及浓度等参数影响LNP在不同pH条件下的表面电荷。这种电荷状态可以影响其在血液中的免疫识别、血液清除和组织分布，以及其在细胞内的内涵体逃逸的能力，对于核酸的细胞内递送是至关重要的。

“脂质纳米粒(LNP)”是指使用脂质化合物(如可电离脂质化合物)等将需要递送的核酸等药物封装或缔合后形成的纳米结构，具有双层或多层膜结构。纳米粒中分布有可电离脂质化合物、其它脂质辅料及包裹在纳米粒中的核酸。LNP和其组合物可以用于各种目的，包括在体外和体内将封装的或缔合的(例如，复合的)诸如核酸等治疗剂递送至细胞，从而诱导目标蛋白质的表达或者抑制靶基因的表达。

LNP的开发克服了核酸类药物在临床应用中面临的诸多难题，比如：第一，核酸分子易被生物体内或自然界中存在的核酸酶降解；第二，核酸分子进入细胞、与目标细胞器相互作用、调节目标基因表达或目标蛋白表达的能力有限；第三，胞内递送效率低(如无法从内涵体逃逸)。

核酸递送的核心主要包括载体和mRNA，其中载体的核心是可电离脂质，一种能够克服以上难题的可电离脂质分子对于核酸的递送至关重要，尽管市售的可电离脂质化合物已经取得了较大的成功，但仍然存在多种问题，如由于递送效率低而不得不加大脂质化合物用量而导致的副作用大等缺点。为了提高核酸的递送效率，并增加LNP的安全性，本发明提供了一种含氨基甲酸酯键(-NH(C＝O)O-或-O(C＝O)NH-)的可电离脂质化合物解决这样的问题。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含氨基甲酸酯键(-NH(C＝O)O-或-O(C＝O)NH-)的可电离脂质化合物及其应用，通过本发明全新结构的可电离脂质化合物制备得到的mRNA-LNP的核酸转染效率高、生物相容性好、稳定性高。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一种脂质化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下结构：

其中，n¹和n²各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

G₁、G₂各自独立地为C1-C10的亚烷基；