[发明专利]一种1-C-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法

说明书

本发明提供了一种1‑C‑[4‑氯‑3‑[[4‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]‑D‑葡萄糖碳苷和1‑C‑[4‑氯‑3‑[[4‑乙氧基]苯基]甲基]苯基]‑D‑葡萄糖碳苷的制备方法。本发明所述的制备方法，相对于现有技术，其突出实质性特征为碳苷化反应过程中加入了有机胺类物质。有机胺类物质能显著改善碳苷化反应的效果，提高了碳苷化反应的立体选择性，大大降低特征杂质的生成，提高目标产物的分离收率和质量，具有显著的进步。制备方法操作简便，对恩格列净、达格列净等产品的产业化具有重要的意义。

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学技术领域，涉及一种葡萄糖碳苷的制备方法。更具体地说，本发明涉及一种1-C-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法。

背景技术

糖碳苷是指通过碳原子而非氧原子将糖单元链接至苷元受体而形成的一类化合物。相对于糖氧苷，糖碳苷对酸性环境和生物酶环境显示出了更好的稳定性。因此，糖碳苷通常作为糖氧苷的替代物被广泛应用于生物探针和生物医药领域。同时，天然产物中存在的大量碳苷类化合物显示出了良好的生物活性。所以，糖碳苷的合成受到了有机化学领域研究者们的大量关注，并成为糖化学细分领域的重要课题之一。然后，高立体选择性糖碳苷合成方法的局限性和合成难度大，是糖化学细分领域的技术人员面临的重大挑战，如何高效、高立体选择性构建目标糖碳苷是本领域技术人员需要解决的重大课题。

糖碳苷的合成方法主要涉及糖的异头碳C-C键的形成，通常以糖单元作为供体，苷元作为受体，通过亲电反应、亲核反应或自由基反应等构建糖异头碳的C-C键。同时，由于糖环结构的特征，苷元受体从糖环面上和面下参与反应的概率是一样的。所以，通常情况下，在同一个反应中糖的异头碳位置会同时生成α/β两种异构体，且两种异构体的比例跟反应底物、反应条件、反应溶剂等都存在密切的关系。不同的底物其碳苷化反应过程中异头碳位置α/β异构体选择性的影响因素各不相同。所以，高立体选择性糖碳苷的构建仍急需更多的普适性研究。

糖化学中异头碳的立体选择性问题

自20世纪初以来，糖内酯作为糖供体被广泛应用于糖碳苷的合成。糖内酯与亲核苷元发生碳苷化反应形成半缩酮形式的碳苷，并通过路易斯酸和硅烷类物质还原得到目标碳苷类化合物。其中，碳苷化反应通常采用超低温反应以确保较好的α/β立体选择性和较少的杂质生成。

糖内酯制备糖碳苷的技术方案

由百时美-施贵宝公司开发的达格列净和阿斯利康制药公司开发的恩格列净属于葡糖糖碳苷类化合物，其产业化工艺中碳苷的构建策略均是采用上述方案。即通过葡萄糖酸内酯衍生物与取代苯基衍生物超低温条件下发生碳苷化反应构建半缩酮形式的碳苷，并通过路易斯酸和硅烷类物质还原得到目标碳苷化合物。专利WO2005092877、WO2006120208、WO2022039108、WO2004063209均公开并详实记载了该技术方案。

恩格列净和达格列净产业化工艺碳苷构建方案

上述的技术方案中，碳苷化通过丁基锂(或格氏试剂)与卤代取代苯基化合物反应生成的碳负离子作为苷元受体同葡萄糖酸内酯衍生物发生亲核加成。由于该反应过程中形成的芳基碳负离子稳定性差，极其容易被少量质子淬灭；反应活性高、速度快、目标产物立体选择性差，并容易参与其他可能的亲核反应。所以，该反应过程一般采用-85～-75℃的超低温条件来提高芳基碳负离子的稳定性，减慢反应速度，提高糖异头碳位置反应的α/β立体选择性，从而减少异构体杂质和其他特征杂质的生成。