[发明专利]一种F-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种F‑18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的（4R,5R）[¹⁸F]FAA是手性纯的放射性化合物，本发明亦提供了另外三种手性纯的[¹⁸F]FAA结构式。本发明提供手性纯的放射性探针（4R,5R）[¹⁸F]FAA，显示出独特的肿瘤诊断效率和与AA相似的分布，可用于肿瘤的早期诊断、病理研究，评估病程发展、疗效评价。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及新型的放射性核素标记探针及其制备方法，尤其涉及一种F-18标记的羟基呋喃手性纯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

L-抗坏血酸（AA）被认为具有抗肿瘤作用并进行临床研究，但是并非对所有肿瘤都有效，需要寻求精准筛选工具甄别出对AA敏感的肿瘤。分子成像技术可以提供一种在细胞或者亚细胞水平有效监测生物分子的非入侵性方法，是一种可视化的精准筛选工具。在现有的分子成像技术中，正电子断层发射成像（PET）被认为是一种理想的工具。近年来人们应用放射性核素（¹⁸F、¹²⁵I、¹³¹I、¹¹C、¹⁴C）标记技术研究了与AA结构类似的相关化合物，¹⁸F标记的AA结构类似物则是很好的PET分子探针。

Rumsey等人的研究表明，AA及其类似物在细胞中装运的结构要求之一是五元还原环的C-4位具有S-绝对构型，而C-2和C-3位没有被取代。通过对5-O-（4-[¹²⁵I]碘苄基）-L-抗环血酸研究发现，在AA上的C-5位引入一个大的取代基，如碘苄氧基，其化合物并不能很好保持AA本身在体内特有的分布特性。而在AA的C-6位引入¹⁸F、¹³¹I等放射性同位素，显像显示其在啮齿动物的肾上腺等组织器官中显示出如预期的分布，因此表明C-6位点引入的取代基化合物适合作为放射性示踪剂。由于6-卤代-L抗坏血酸在原子坐标、键长和角度、氢坐标、各向异性和各向同性位移参数等方面与天然AA高度相似。放射化学合成的¹⁸F标记的6-卤代-L-抗坏血酸为可视化研究AA在体内、体外的作用过程提供生化功能均与AA高度类似的正电子示踪剂。

与AA类似的正电子示踪剂 [¹⁸F]6-F-抗坏血酸（[¹⁸F]DFA）的合成方法国外已有报道，其标记方法存在标记时间长（90 min），效率不高（4.9-15.6%）的缺陷。另外，文献显示已报到的分子探针[¹⁸F]DFA分子结构中C-6位的手性并未分开，表明[¹⁸F]DFA是具有多种构型的混合物，因而其生物性能与手性纯的抗坏血酸也有不同。文献表明[¹⁸F]DFA标记产率较低，且在小鼠体内生物性能一般，故而并未有自动化制备报道，也未有后续的临床试验。

发明内容

本发明制备了手性纯的L-抗坏血酸¹⁸F标记物 （4R, 5R）[¹⁸F]FAA以及其他3个手性纯的旋光异构体，并在All-in-one自动化合成装置上完成F-18标记，标记产率30%左右（未经矫正）。临床前生物数据显示（4R, 5R）[¹⁸F]FAA在荷瘤小鼠体内有一定的肿瘤摄取。临床研究数据表明：（4R, 5R）[¹⁸F]FAA在肾癌以及肠癌患者中肿瘤放射性摄取一般，但出乎意料的是，（4R, 5R）[¹⁸F]FAA检测甲癌以及肺癌效果极佳，肿瘤原发灶以及转移灶摄取均非常高。

本发明采用两步法标记合成手性纯的L-抗坏血酸类似物放射性化合物（4R, 5R）[¹⁸F]FAA，使其能用于研究AA在人体内分布、肿瘤诊断以及辐射计量学。

本发明提供的一种手性纯的L-抗坏血酸类似物放射性化合物（4R, 5R）[¹⁸F]FAA，其具有式（Ⅰ）所示的结构式：