[发明专利]一种取代吡啶衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种取代吡啶衍生物及其应用，属于药物化学技术领域。所述取代吡啶衍生物为通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的取代吡啶衍生物能够作为ALKBH5小分子抑制剂，对ALKBH5具有明显的抑制活性，在蛋白酶水平上抑制RNA去甲基化酶，修饰调控m⁶A水平，可用于制备治疗与ALKBH5功能失调相关疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种取代吡啶衍生物及其应用。

背景技术

RNA的动态修饰对生命体的许多生理过程例如细胞周期调控、细胞增殖分化起着至关重要的作用，是表观遗传调控领域的重要研究内容。其中，N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine，m⁶A)是信使RNA(message RNA，mRNA)修饰中最常见、最保守也是目前研究的热点之一。ALKBH5是mRNA的去甲基化酶，可以调控m⁶A水平。研究表明ALKBH5在多种癌症中异常表达，如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、急性髓系白血病和胃癌等。

因此，利用小分子抑制剂抑制ALKBH5的酶催化活性，可用于治疗与ALKBHI5蛋白功能失调相关的适应症。目前尚无高活性的ALKBH5小分子抑制剂报道。

发明内容

发明目的：本发明基于取代吡啶类的苗头化合物设计合成了一系列衍生物并进行初步构效关系讨论，最终得到了具有较优活性的新型ALKBH5小分子抑制剂，在体外可以显著抑制ALKBH5对m⁶A的去甲基化活性，有望成为具有较好前景的抗肿瘤候选药物。

本发明目的之一在于提供一种如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹选自-COOR^a、-CONR^bR^c、-CO-NH-OH、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲氧基、三氟甲基，其中R^a、R^b、R^c各自独立地代表氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲氧基或三氟甲基；

R²选自H、F、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

L¹、L²选自羰基、磺酰基、氨基、亚甲基、

A环选自取代苯基、取代或未取代萘基，包括

其中R^d为取代或未取代的苯基。

在某些优选的实施方式中，R^d为取代的苯基时，取代基选自氟、硝基、三氟甲基或甲氧基。

在某些优选的实施方式中，R¹选自COOH、COOCH₃或CO-NH-OH。

在某些优选的实施方式中，R²选自H或CH₃。

在某些优选的实施方式中，L¹、L²选自羰基、磺酰基或亚甲基。