[发明专利]一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法

说明书

本发明公开一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。具体为：以3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐为原料，在乙酸酐作用下与亚硝酸盐反应得到亚硝胺类杂质。由本发明的合成方法制得的亚硝胺类杂质收率高、纯度高，合成操作简便，可作为对照品应用于西格列汀原料药和制剂的质量研究。

技术领域

本发明是药物化学技术领域，具体涉及一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法。

背景技术

西格列汀（Sitagliptin）由Merck Sharp Dohme开发，2006年10月FDA批准其磷酸盐（商品名：捷诺维Januvia®）上市；西格列汀作为首个缩聚二肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病。2007年3月，该药被FDA批准与二甲双胍联合治疗Ⅱ型糖尿病。2009年该药被欧盟批准为用于治疗Ⅱ型糖尿病的一线用药。2009年3月，CFDA批准磷酸西格列汀在中国上市，商品名：捷诺维（Januvia®）。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀；2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药；2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。

西格列汀的化学名称为：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，分子式为C₁₆H₁₅F₆N₅O，分子量为407.31，结构式如下：

为了西格列汀的用药安全，达到有效控制其质量的目的，对药品中杂质的研究显得尤为重要。目前国际通行的办法是对杂质进行杂质对照品分析验证，因此开展西格列汀中杂质的合成研究具有重要意义。

2022年2月，EMA的一份会议文件中提到，西格列汀制剂中存在潜在亚硝胺类杂质Nitroso-STG-19；2022年8月，FDA在一份文件中公开了该亚硝胺杂质的最大可接受日摄入量为37ng，并将该杂质简称为“NTTP”（即下述式1化合物）。检索文献及专利，未发现该杂质的制备方法。

发明内容

为了提高西格列汀原料药和制剂的质量，降低临床用药的安全性风险，本发明提供了一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法，能快速、简便、高效的得到纯度高的杂质对照品，可用于西格列汀原料药和制剂的质量研究。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明是一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方式，其结构式如下式1所述：

式1

上述亚硝胺杂质的制备方法是，以3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐为原料，于溶剂中，在乙酸酐作用下与亚硝酸盐反应得到亚硝胺杂质，合成路线如下：

。

作为本发明优选的技术方案：所述3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和亚硝酸盐的摩尔比为1:1~1:10，进一步优选的摩尔比为1:1~1:5，最优选的摩尔比为1:3。

作为本发明优选的技术方案：所述3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和乙酸酐的摩尔比为1:1~1:10，进一步优选的摩尔比为1:1~1:5，最优选的摩尔比为1:3。

作为本发明优选的技术方案：所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂、亚硝酸铁或亚硝四氟硼酸盐中的一种或任意两种以上的组合。

作为本发明优选的技术方案：所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或任意两种以上的组合。

本发明所述方法制得的亚硝胺杂质，可以作为西格列汀原料药或者制剂质量研究的对照品的用途。