[发明专利]一种羧基取代的喹喔啉酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种羧基取代的喹喔啉酮衍生物及其制备方法与应用，属于合成药物技术领域。本发明提供了一种结构新颖的对醛糖还原酶具有较强特异性抑制能力的化合物。通过提取大鼠晶状体中醛糖还原酶对化合物的抑制活性进行活性测定实验，证明本发明的化合物具备显著的AKR1B1抑制活性；通过提取大鼠肾脏中醛还原酶对化合物的抑制活性进行活性检测实验，对醛糖还原酶的抑制选择性进行评价，证明本发明的化合物具备高安全性，可以降低毒副作用，达到治疗糖尿病并发症的作用。

技术领域

本发明属于合成药物技术领域，具体涉及一种羧基取代的喹喔啉酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

糖尿病已成为继癌症和心血管疾病之后的世界第三高致死率疾病，糖尿病患者体内持续的高血糖会对糖尿病患者机体造成一系列的损伤，进而发展为糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病变、糖尿病肾病和糖尿病视网膜疾病等，这些并发症是导致糖尿病患者死亡的主要原因。临床实验表明持续高血糖刺激下葡糖糖多元醇通路异常增加是糖尿病并发症产生的主要原因，在该代谢通路中醛糖还原酶为关键限速酶。因此，以醛糖还原酶为药物干预靶点，进行醛糖还原酶抑制剂的创制是抗糖尿病并发症药物发现的重要途径。

醛糖还原酶(AKR1B1)是一种广泛存在于哺乳动物细胞内的氧化还原酶，以磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)为辅酶，催化还原一系列羰基化合物，包括葡萄糖。在正常血糖浓度下，醛糖还原酶具有很弱的葡萄糖亲和力，只有微量的葡萄糖与醛糖还原酶发生作用，然而在高血糖浓度下，多元醇路径被激活，大量的葡萄糖通过醛糖还原酶被还原成山梨醇，这直接导致了细胞内NADPH的大量消耗和山梨醇的大量产生。山梨醇在人体内是通过山梨醇脱氢酶和辅酶NAD⁺与之作用代谢的，但山梨醇脱氢酶的作用有限，这就造成了山梨醇在细胞内的大量堆积，从而引发一系列应激反应，这就导致了糖尿病并发症发病。

羧酸类醛糖还原酶抑制剂是目前研究最多的醛糖还原酶抑制剂，由于羧基官能团具备能和醛糖还原酶发生强烈氢键作用的条件，所以大多数表现出了优异的醛糖还原酶抑制活性，具有优良的抗糖尿病并发症药物成药前景。Epalrestat是目前唯一上市的用于糖尿病并发症治疗的醛糖还原酶抑制剂，但该药物因体内活性低，副作用大，未能通过FDA认证，只能在少数亚洲国家销售使用，现如今，还没有一种抗糖尿病并发症药物能在世界范围内流通。因此，开发出一种安全有效的醛糖还原酶抑制剂是目前抗糖尿病并发症发现过程中急需解决的关键问题。

发明内容

解决的技术问题：针对上述技术问题，本发明提供了一种羧基取代的喹喔啉酮衍生物及其制备方法与应用，该化合物对醛糖还原酶具有较强特异性抑制能力，且安全性高、毒副作用低，可以用于糖尿病并发症的防治。

技术方案：一种羧基取代的喹喔啉酮衍生物，其结构式为：

其中，R₁为-CH₂COOH，R₂为氢原子、卤素原子或硝基。

具有式(I)结构的羧基取代的喹喔啉酮衍生物的制备方法路线如下：

优选的，Ia至Ib的反应具体如下：以Ia为原料，乙腈为溶剂，在60-70℃下和溴乙酸甲酯回流反应，反应结束后将反应体系温度降温、过滤、浓缩后得到固体，再将固体经石油醚打浆纯化后得到Ib。

进一步的，回流反应以薄层色谱检测到原料点消失为反应终点。

优选的，Ib至Ic的反应具体如下：以Ib为原料，在氢气加压条件下，以Pd/C为催化剂，以无水乙醇为溶剂进行碳氮双键的加氢反应，反应结束后过滤、浓缩滤液得粗品，粗品经柱层析得到Ic。

进一步的，所述加压条件为1.5-3.0Mpa。