[发明专利]小檗碱新盐的晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物固态形式中成盐及晶型研究技术领域，具体涉及一种小檗碱新盐的晶型及其制备方法，该方法是将8‑羟基‑二氢小檗碱和可药用酸溶解在溶剂中，采用溶剂挥发法和降温析晶法析晶，析出的晶体为小檗碱新盐的晶型。本发明涉及的小檗碱新盐的晶型包括1‑小檗碱‑1‑丙二酸、1‑小檗碱‑2‑丙二酸‑2‑水、2‑小檗碱‑2‑柠檬酸、1‑小檗碱‑1‑L‑酒石酸‑1‑水、1‑小檗碱‑1‑甲磺酸‑2‑水及1‑小檗碱‑1‑对甲苯磺酸‑3‑水。本发明形成新盐的晶型具有良好的稳定性，溶解性较市售盐酸小檗碱也显著提高，可改善市售盐酸小檗碱稳定性差及溶解性低的问题，有利于小檗碱疗效的发挥，此外，本发明反应条件简单且易于工业化生产，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明属于药物固态形式中成盐及晶型研究技术领域，具体涉及一种小檗碱新盐的晶型及其制备方法。

背景技术

药物的固态结晶形式主要有多晶型、水合物、溶剂合物、盐及共晶等，相同活性成分不同固态形式的理化性质如溶解性、溶出速率及稳定性等可能存在较大差异，而理化性质不同，可能会影响药物的稳定及吸收，进而影响药物的疗效。寻找合适的药物固态形式，往往能发挥最佳的药物治疗效果，因此，药物固态形式一直是药剂学中研究的热点。其中，对于可离子化的药物，药物成盐，是改善其理化性质最有效的手段之一。

盐酸小檗碱（式1）是一种异喹啉生物碱，临床上主要用于治疗由细菌引起的胃肠炎和腹泻。近年来，发现小檗碱还有良好的抗心律失常、抗血小板聚集、抗脑缺血、抗肿瘤、降血糖、抗病毒和抗炎等活性。因此，研究人员一直致力于开发具有临床新适应症的小檗碱药物。

式1

盐酸小檗碱以四种固体形式存在，包括无水合物、一水合物、二水合物和四水合物。无水合物和一水合物具有显著的吸湿性，在12%的湿度下容易转化为二水合物。湿度超过70%会进一步诱导二水合物向四水合物转变。因此，市售盐酸小檗碱通常是其二水合物和四水合物的混合物。环境的变化也可能促进市售盐酸小檗碱固态形态变化，然而，固态形态的改变不利于其临床治疗。此外，盐酸小檗碱的生物利用度极低，仅1%左右。溶解性差是导致其生物利用度低的主要原因之一，严重影响其进一步开发。

为了克服小檗碱稳定性及生物利用度差的缺点，对于可离子化的小檗碱，最有效的策略之一是改变其盐的形式。Lu等人合成了盐酸小檗碱柠檬酸共晶；wang等人合成了小檗碱安赛蜜盐及小檗碱糖精盐；wang等人合成了盐酸小檗碱琥珀酸共晶、盐酸小檗碱戊二酸共晶、盐酸小檗碱己二酸共晶及盐酸小檗碱庚二酸共晶；yang等人合成了盐酸小檗碱富马酸共晶；wang等人合成了盐酸小檗碱L乳酸共晶；deng等人合成了盐酸小檗碱大黄酸共晶；于等人合成了小檗碱熊去氧胆酸盐；吕等人合成了盐酸小檗碱咖啡因共晶、盐酸小檗碱布洛芬共晶、盐酸小檗碱反丁烯二酸共晶及苹果酸共晶。以上盐及共晶的制备主要是采用盐酸小檗碱为反应物，获得产物稳定性明显提高，但溶解性没有得到明显改善，甚至有些产物如小檗碱安赛蜜共晶及小檗碱糖精共晶在水中溶解性低于盐酸小檗碱。

发明内容

为提高小檗碱的溶解性及稳定性，本发明公开了一种小檗碱新盐的晶型及其制备方法，采用8-羟基-二氢小檗碱（式2）为反应物，与可药用酸包括丙二酸、L-酒石酸、柠檬酸、甲磺酸及对甲苯磺酸反应，获得了小檗碱新盐的晶型不仅增强了小檗碱稳定性，而且显著提高了小檗碱的溶解性，促进小檗碱的进一步开发。

式2

为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

小檗碱新盐的晶型，其特征是以8-羟基-二氢小檗碱和可药用酸为原料，以摩尔比1:1~1:3溶解于适当溶剂中，通过缓慢溶剂挥发及降温重结晶获得。

如上所述可药用酸为丙二酸时，新盐的晶型为1-小檗碱-1-丙二酸，基本结构单元由1个小檗碱阳离子和1个丙二酸阴离子构成。

丙二酸，分子式为C₃H₄O₄，结构式为：