[发明专利]一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

S1式V所示化合物4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐经重氮化反应制备式Ⅵ所示化合物(3R)-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮：

S2式VI所示化合物(3R)-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮经格氏反应、左旋樟脑磺酸脱保护制得式VII所式化合物(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐：

S3式VII所式化合物(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐经环氧化步骤制得艾沙康唑关键中间体I：

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2.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1的具体步骤为：在溶剂的存在下，将式V所示化合物与冰醋酸混合均匀，滴加重氮化试剂进行重氮化反应。

3.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，重氮化反应中采用的重氮化试剂为亚硝酸钠，亚硝酸异丙酯，亚硝酸异戊酯，亚硝酸戊酯和亚硝酸丁酯中的一种；

所述步骤S1中的反应溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种。

4.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中重氮化试剂的滴加温度为0-30℃，滴毕控制反应温度为0-10℃，滴加及反应时间为1-10小时。

5.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1.0:（0.9-1.3）。

6.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的具体步骤为：在溶剂的存在下，滴加格氏试剂，反应完全得到的产物与左旋樟脑磺酸成盐得到式VII所式化合物。

7.根据权利要求6所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的反应温度为10-50℃，反应时间为2-10小时，溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种。

8.根据权利要求6所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中(3R)-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式VI）与格氏试剂的摩尔比为1.0:（0.8-1.2）。

9.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式VII）的中和游离所选碱为三乙胺、三正丁胺。

10.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中环氧化反应时间为8-20小时，反应温度为0-20℃，溶剂为甲苯、二甲苯、苯中的一种。