[发明专利]一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法；所述制备方法包括以下步骤：S1式V所示化合物经重氮化反应制备式Ⅵ所示化合物；S2式VI所示化合物经格氏反应、左旋樟脑磺酸脱保护制得式VII所式化合物；S3式VII所式化合物经环氧化步骤制得艾沙康唑关键中间体I；本发明在制备关键中间体I时以4‑氨基‑1,2,4‑三氮唑为原料，在制备过程中能有效的避免三氮唑4位参与反应，避免了单杂的出现，提高了关键中间体I的质量和收率。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法。

背景技术

艾沙康唑由日本安斯泰来研发，2015年3月6日FDA批准的抗真菌药物，现阶段艾沙康唑的主要工艺路线有以下几种：

路线一：由CN00815329.9公开了化合物以及盐的离子部分及代谢产物艾沙康唑中间体的小试合成路线：活性胺与格氏试剂反应形成酮，酮进一步形成环氧化，三氮唑开环，脱保护及拆分，再环氧化，开环引入氰基，氰基形成硫代酰胺，最后关环成噻唑。

路线二：由专利US20040176432提供，关键原料为3-炔基-R-2-丁醇；

；

路线三：以2'5'-二氟-2-[1-（1H-1,2,4-三唑基）]苯乙酮为起始原料，

专利US20110087030A1有如下工艺：

路线四：雷夫康唑专利EP1231210衍生路线，大致如下：

路线五：通过reformatsky反应，用VT001原料为起始实验物料，参考专

利US20040176432和专利CN104507917设计如下：

以上的多种制备方法各有优缺点，但无论哪种合成方法，在接入1,2,4-三氮唑环时都容易产生三氮唑4号位反应的副产物。影响了中间体及产品纯度和收率。

发明内容

本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种在接入1,2,4-三氮唑环时可以避免三氮唑4号位反应的副产物，从而提高产品纯度和收率的艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：

一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

S1式V所示化合物4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐经重氮化反应制备式Ⅵ所示化合物(3R)-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮：

S2式VI所示化合物(3R)-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮经格氏反应、左旋樟脑磺酸脱保护制得式VII所式化合物(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐：

S3式VII所式化合物(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐经环氧化步骤制得艾沙康唑关键中间体I：

。

进一步的，所述步骤S1的具体步骤为：在溶剂的存在下，将式V所示化合物与冰醋酸混合均匀，滴加重氮化试剂进行重氮化反应。

进一步的，所述步骤S1中，重氮化反应中采用的重氮化试剂为亚硝酸钠，亚硝酸异丙酯，亚硝酸异戊酯，亚硝酸戊酯和亚硝酸丁酯中的一种；优选亚硝酸异戊酯；

所述步骤S1中的反应溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种；优选为二氯甲烷。