[发明专利]一种阿福特罗手性中间体的制备方法有效
| 申请号： | 202211554996.1 | 申请日： | 2022-12-06 |
| 公开（公告）号： | CN115873909B | 公开（公告）日： | 2023-08-11 |
| 发明（设计）人： | 马向辉;侯伟宏;薛洪泽 | 申请（专利权）人： | 天津法莫西生物医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C12P13/00 | 分类号： | C12P13/00;C12N15/70;C12N9/04;C12N15/53;C12N1/21;C07C231/02;C07C233/25;C12R1/19 |
| 代理公司： | 天津睿勤专利代理事务所(普通合伙) 12225 | 代理人： | 雷静 |
| 地址： | 300000 天津市西青区李*** | 国省代码： | 天津;12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 福特 手性 中间体 制备 方法 | ||
1.一种阿福特罗手性中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(式I)在醇脱氢酶、醇脱氢酶突变体中的一种和硝基还原酶的催化下，得到阿福特罗手性中间体(R)-1-[3’-氨基-4’-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇(式IV)；(R)-1-[3’-氨基-4’-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇(式IV)经甲酰化得到阿福特罗关键手性中间体(R)-N-[2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苯基甲酰胺(式V)；所述醇脱氢酶突变体的氨基酸序列为SEQ ID NO.39、41、43所示之一；醇脱氢酶氨基酸序列为SEQ ID NO.1、3、5、7、9、11、15、17所示之一。
2.根据权利要求1所述的阿福特罗手性中间体的制备方法，其特征在于，3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(式I)经醇脱氢酶或醇脱氢酶突变体还原为(R)-1-(4’-苄氧基-3’-硝基苯基)-2-溴乙醇(式II)，而后经硝基还原酶还原为(R)-1-[3’-氨基-4’-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇(式IV)，此过程中采用醇脱氢酶或醇脱氢酶突变体还原3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(式I)的羰基，采用硝基还原酶还原(R)-1-(4’-苄氧基-3’-硝基苯基)-2-溴乙醇(式II)的硝基；
或者，3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(式I)经硝基还原酶还原为3'-氨基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(式III)，而后经醇脱氢酶或醇脱氢酶突变体还原为(R)-1-[3’-氨基-4’-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇(式IV)，此过程中采用硝基还原酶还原3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(式I)的硝基，采用醇脱氢酶或醇脱氢酶突变体还原3'-氨基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(式III)的羰基。
3.根据权利要求2所述的阿福特罗手性中间体的制备方法，其特征在于，羰基、硝基还原过程中所需的还原力由以下两种方法中的一种提供：1)甲酸脱氢酶催化甲酸铵氧化；2)葡萄糖脱氢酶催化葡萄糖氧化。
4.根据权利要求1所述的阿福特罗手性中间体的制备方法，其特征在于，醇脱氢酶基因核苷酸序列为SEQ ID NO.2、4、6、8、10、12、16、18所示之一。
5.根据权利要求1所述的阿福特罗手性中间体的制备方法，其特征在于，所述硝基还原酶氨基酸序列为SEQ ID NO.19、21、23、25、27、29、31、33、35、37所示之一。
6.根据权利要求5所述的阿福特罗手性中间体的制备方法，其特征在于，硝基还原酶基因核苷酸序列为SEQ ID NO.20、22、24、26、28、30、32、34、36、38所示之一。
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