[发明专利]一种阿福特罗手性中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿福特罗手性中间体的制备方法，3'‑硝基‑4'‑苄氧基‑2‑溴苯乙酮(式I)在醇脱氢酶、醇脱氢酶突变体中的一种和硝基还原酶的催化下，得到阿福特罗手性中间体(R)‑1‑[3’‑氨基‑4’‑(苄氧基)苯基]‑2‑溴乙醇(式IV)；(R)‑1‑[3’‑氨基‑4’‑(苄氧基)苯基]‑2‑溴乙醇(式IV)经甲酰化得到阿福特罗关键手性中间体(R)‑N‑[2‑苄氧基‑5‑(2‑溴‑1‑羟乙基)苯基甲酰胺(式V)。本发明以两步酶促反应的方式构建了手性碳中心，并将硝基还原为氨基，工艺安全、操作简单，增加了原料利用率，减少了副产物及异构体的产生，减少了三废，降低了合成成本，适合工业化大生产的需要。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种阿福特罗手性中间体的制备方法。

背景技术

阿福特罗(CAS:67346-49-0)，化学名N-(2-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基)甲酰胺(式a)，是药物福莫特罗的单一异构体，也被称为(R，R)-福莫特罗。阿福特罗由美国塞普拉柯(Sepracor)公司开发，用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿和慢性支气管炎。阿福特罗属于长效β2肾上腺素受体激动剂，它通过与气道内的β2肾上腺素受体结合，兴奋β2受体使气管平滑肌松弛，达到扩张气管的作用，从而解除喘息等症状。

式a阿福特罗的分子结构

本发明所指的阿福特罗手性中间体为下文所示的化合物V，其化学名称为(R)-N-[2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苯基甲酰胺(CAS号：201677-59-0)，该化合物为合成阿福特罗的一种重要中间体。制备式(V)化合物的关键点在于手性醇中间体的合成，目前合成手性醇中间体的方法主要有以下两类：

第一类方法以消旋体为原料，通过拆分得到单一构型的目标产物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,1523–1526)。其中，采用层析方法拆分获取单一构型产品的成本高昂，且无法大规模生产，同时还有一半无效的对映异构体产生，因而仅适用于研发初期使用，不适应工业化大生产。而以消旋体为原料，采用动力学拆分的方法也可得到单一构型的目标产物，虽然的成本有所降低，但是生产工艺更为复杂，同样也存在无效对映异构体生成的问题。

第二类方法则利用手性催化，不对称还原α-溴代酮得到目标产物(Org.ProcessRes.Dev.1998,2,96-99；Org Process Res.Dev.2000,4,567-570；CHIRALITY 2010,22,206–211；WO2007146867A2，CN201810653697.0)。该方法可以选择性的还原，得到手性产物。相较于前两种方法，避免了大量无效对映异构体的产生，生产成本有所降低。但这类方法还原得到的手性醇中间体，手性纯度仍无法满足药物的生产要求(只有97％左右)。此外，合成过程中需要使用金属催化剂、加压氢化还原，其工艺安全性差、成本高昂且环保性差。

发明内容

鉴于上述合成阿福特罗手性中间体方法的缺陷，本发明提供了一种阿福特罗手性中间体的制备方法，所述方法采用两步酶促反应，分别还原硝基和羰基，然后结合有机合成法，实现定向合成单一构型的阿福特罗手性中间体，该方法安全、环保、成本低廉，且生产的阿福特罗手性中间体具有极佳的光学纯度。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种阿福特罗手性中间体(式V)的制备方法，其反应式如下：