[发明专利]特泊替尼固体分散体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种特泊替尼固体分散体，该组合物包含水溶性聚合物载体和特泊替尼，二者的所占质量比为5:1～20:1。本发明提供的特泊替尼固体分散体在常温状态下稳定存在，制备过程中工艺参数可控，制备过程简单，能够显著提高特泊替尼的溶解度、改善生物利用度。本发明还提供了一种该特泊替尼固体分散体的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种特泊替尼的固体分散体及其制备方法。

背景技术

特泊替尼(CAS号：1100598-32-0，分子式：C₂₉H₂₈N₆O₂，分子量492.57g/mol)是一种选择性的c-Met抑制剂,结构如式(I)所示：

特泊替尼对c-Met具有高活性的选择性抑制作用，IC50为4nM，比对IRAK4，TrkA，Axl，IRAK1和Mer的抑制性高200倍以上，可抑制Met磷酸化和随后的下游信号通路，以抑制肿瘤生长、不依赖锚定的生长和Met依赖性肿瘤细胞的迁移。2021年2月，FDA加速批准特泊替尼用于治疗携带METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年人患者。

特泊替尼为白色粉末，易溶于二甲基亚砜等有机溶剂，几乎不溶于水。目前特泊替尼的国内市售剂型只有片剂。市售片剂服用后，在胃肠道中需经崩解、分散和溶出的过程才能被吸收。由于特泊替尼在水中几乎不溶，因此片剂吸收慢、不能迅速地发挥药效，FDA产品说明显示在推荐剂量下，特泊替尼的口服生物利用度仅有约51.7％。

中国专利CN112137979A公开了一种将特泊替尼制备成片剂的方法，采用的工艺是干法制粒或粉末直压制成普通片。

固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。对于难溶性药物，利用水溶性载体制备的固体分散体，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性，可以提高药物溶解度、加快药物溶出，从而提高药物的生物利用度。与普通片剂相比，固体分散体采用的配方极其简单，一般为聚合物和API的二元混合物(也有添加表面活性剂的三元系统)，且聚合物多采用天然衍生物，无毒，具有安全性。因此固体分散体作为一种改良剂型，能够提高药物的生物利用度，增强药效、提高治疗效果，同时在临床前研究阶段配方与工艺更加可控。

发明内容

为了解决特泊替尼生物利用度低的缺陷，本发明提供了一种特泊替尼固体分散体，提高特泊替尼的溶解度、改善生物利用度。

具体地，通过以下技术方案实现了本发明：

本发明提供了一种特泊替尼固体分散体，是自微乳组合物，包含特泊替尼和水溶性聚合物载体，其中，按照质量百分比，水溶性聚合物载体和特泊替尼的比例为5:1～20:1。

优选地，本发明的水溶性聚合物载体和特泊替尼的比例为5:1～10:1。

本发明所述的水溶性聚合物载体选自聚乙二醇、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甘露醇、羟丙基甲基纤维素。

所述的载体材料优选聚维酮。

本发明所述特泊替尼固体分散体用热熔挤出法，包括如下步骤：称取特泊替尼与载体材料混匀，置于热熔挤出设备中；设定温度与螺杆转速，熔化挤出，冷却后过60目筛得特泊替尼固体分散体。

优选的，双螺杆挤出机温度为130～180℃，螺杆转速40～60rpm。

进一步优选所述挤出温度为150℃，螺杆转速50rpm。

进一步地，本发明的特泊替尼固体分散体可以使用特泊替尼的晶体或无定形、盐、无水合物或水合物、溶剂化物、前药、代谢产物等。