[发明专利]一种伏诺拉生的固体形式及其制备方法和用途

说明书

本申请公开了1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(即式(I)化合物)的固体形式，尤其涉及其氢溴酸盐晶型，制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物，以及所述固体形式的用途；。

技术领域

本发明涉及1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(又名伏诺拉生)的固体形式，尤其涉及其氢溴酸盐晶型，制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物，以及所述固体形式的用途。

背景技术

伏诺拉生富马酸盐，又名TAK438，是日本武田公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，其通过胃酸分泌抑制，发挥治疗胃酸相关疾病的作用。胃酸抑制作用最强的一类药物是质子泵抑制剂类(PPIs)，如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。相较于PPIs类抑制剂，钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)类药物，在临床上可明显减少夜间酸反跳的发生，疗效更稳定。

目前，已报道伏诺拉生的多种固体形式，其中，较多涉及富马酸盐及其晶型，例如富马酸盐三水合物、富马酸晶型I、富马酸晶型A。伏诺拉生富马酸盐水溶性差，公开文献显示富马酸伏诺拉生不同晶型的溶解度均小于1.0mg/ml；专利CN201710410953.9披露，即使溶解性较好的伏诺拉生二水合物晶型，其溶解性也仅达3.4-3.8mg/ml。富马酸盐的低溶解性，导致其口服生物利用度低，限制了其在抑酸和治疗胃酸相关疾病的应用。

针对上述问题，研究人员进一步研究伏诺拉生其他盐型及对应的晶型，例如醋酸盐及其晶型，但研究发现醋酸盐存在多种晶型，制备中极易产生混晶，不利于后续的放大生产。

因此，需要开发一种伏诺拉生的固体形式，以解决溶解性、稳定性、引湿性及工业化放大生产等问题，使其更利于药物加工和在药物组合物中使用，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息，具有非常重要的意义，也是药物开发过程的迫切需求。

发明内容

概述

本发明提供1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(即式(I)化合物)的固体形式，

本发明一方面提供式(I)化合物的氢溴酸盐晶型I，所述式(I)化合物的氢溴酸盐晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在13.8±0.2°、15.1±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、21.9±0.2°、25.2±0.2°和25.9±0.2°处的衍射角(2θ)处的特征峰。

本发明第二方面提供制备本发明式(I)化合物的氢溴酸盐晶型I的方法。

本发明第三方面提供药物组合物，其包含本发明式(I)化合物的氢溴酸盐晶型I，以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明第四方面提供本发明式(I)化合物的氢溴酸盐晶型I和/或本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除及胃酸过多引起的相关疾病的药物中的用途。

本发明第五方面提供预防和/或治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除及胃酸过多引起的相关疾病的方法，包括向需要其的个体给药有效量的本发明式(I)化合物的氢溴酸盐晶型I和/或本发明的药物组合物。

发明详细描述

定义

除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。