[发明专利]一种基于线性混合模型的基因调控网络推断方法

权利要求书

1.一种基于线性混合模型的基因调控网络推断方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：使用线性混合模型表示基因表达数据：

Y＝M+G+E；G～MN_p×n(0，V_g，K)，E～MN_p×n(0，V_e，I_n×n)， (1)

其中，Y是p×n维的预处理后的基因表达矩阵，p是基因的数量，n是细胞的数量；矩阵M代表Y的均值，矩阵M中的值M_ij表示第i个基因在每个细胞中表达的平均值，因此M每列的元素相同；G是一个p×n维的随机效应矩阵变量，服从矩阵正态分布，均值为0，行协方差矩阵表示为p×p维的V_g，V_g表示基因之间相关性，列协方差矩阵是一个已知的n×n维的矩阵K，表示细胞与细胞间表达的相关性，能够通过先验信息计算得到；E是p×n维的噪声矩阵，均值为0，行协方差矩阵表示为p×p维的V_e，列协方差矩阵是单位矩阵；

步骤2：将Y中减去均值，即用表示Y的方差部分

步骤3：对矩阵K进行特征分解，即其中U_k是n×n维的特征向量正交矩阵，D_k是n×n维的由相应特征值填充的对角矩阵；

步骤4：对矩阵Y、G、E进行转换并向量化：

g＝vec(GU_k)，e＝vec(EU_k)，vec表示向量化，即把每列按顺序连接成一个向量；

步骤5：线性混合模型变为：

其中，MVN表示多元正态分布，表示克罗内克积；

对于每个细胞i，有：

y_i＝g_i+e_i；g_i～MVN(0，δ_iV_g)，e_i～MVN(0，V_e)， (3)

其中，V_g和V_e是未知的参数；

步骤6：似然函数推导；为了求解未知参数V_g和V_e，首先推导出对数似然函数，然后用PX-EM算法对其进行估计；

步骤6-1：似然函数：

其中l(y_i|g_i，V_g，V_e)是y中第i个细胞的似然函数，l(g_i|V_g，V_e)是g的第i个细胞的似然函数；

步骤6-2：将式(4)和(5)相乘，有：

其中，l(y_i，g_i|V_g，V_e)是联合似然函数；

对式(6)做log转换：

步骤6-3：将得到的每个细胞的联合似然函数整合：

最后使用PX-EM算法估计参数V_g直到达到收敛条件。

2.根据权利要求1所述的一种基于线性混合模型的基因调控网络推断方法，其特征在于，所述步骤1中的预处理具体为：

计算所有细胞中每个基因的表达计数的方差，然后筛选100-500个高可变基因，通过上述操作得到基因集后，对计数矩阵进行标准化，得到CPM，记为C；然后对C进行log10变换，得到基因表达矩阵