[发明专利]一种基于线性混合模型的基因调控网络推断方法

说明书

本发明公开了一种基于线性混合模型的基因调控网络推断方法，输入是单细胞基因表达数据，可以将其用均值、随机效应和噪声表示，随机效应和噪声都是矩阵随机变量，服从矩阵正态分布；再通过参数估计得到行协方差矩阵，用以表示基因间的相关性；本发明大大提高了计算效率，并能得到更可靠、可扩展和更具鲁棒性的下游分析。

技术领域

本发明属于基因技术领域，具体涉及一种基因调控网络推断方法。

背景技术

基因调控网络(GRN)在生物系统的不同组织类型、发育阶段或细胞状态中起着密切的调控作用。因此，基因相互作用的准确识别对于理解和分析人类主要疾病或生物过程至关重要。例如，疾病相关基因相互作用揭示的转录失调已在各种疾病中被报道，包括癌症、神经疾病和精神疾病等，这引起了对疾病发展过程中相应基因的功能的关注。单细胞测序(scRNA-seq)技术是一种高分辨率的技术，可以从单细胞的分辨率中阐明基因表达水平，这使得构建细胞类型特异性调控网络和分析特定细胞类型的基因活性变化成为可能。单细胞测序技术也为计算生物学带来了新课题，如细胞分化、胚胎发育、轨迹推断和免疫系统反应，以帮助人们理解细胞异质性和生物过程。

近年来，许多方法被开发以从单细胞测序数据中推断基因调控网络。虽然它们在某些条件下有优势，但它们仍然有一些局限性。例如，基于常微分方程的方法SCODE和GRISLI，它们可以从带有时间信息的数据集中推断GRN，以描述基因表达的动态性；基于回归模型的方法SINCERITIES和GENIE3，它们目的是寻找合适的预测函数来解释潜在的网络。以上两类方法有个共同的特征，即他们需要对基因表达的模式作出假设来满足算法的需要。例如SCODE假设每个转录因子(TF)的表达变化率线性地依赖于它们的表达谱。同样，GENIE3假设靶基因的表达水平为所有驱动基因的表达值的加权之和。这些假设在统计学上具有重要意义，但可能并不符合真实的生物学背景。基于相关性的模型，如LEAP，scLink和PIDC，它们利用图模型或统计学习方法计算的相关性来表征基因之间的相互作用。细胞间基因表达的随机性和组织的异质性使得在通过相关系数构建网络时不可避免地会带来错误，最终可能导致不准确的网络。基于布尔网络的模型，它使用数字“1”或“0”来表示节点的状态为“开”或“关”，例如方法SCNS。它布尔网络只能得到基因之间是否存在边缘，但是无法得到这种关系的强度，这不利于区分基因在不同的细胞状态或生物过程中的重要性。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种基于线性混合模型的基因调控网络推断方法，输入是单细胞基因表达数据，可以将其用均值、随机效应和噪声表示，随机效应和噪声都是矩阵随机变量，服从矩阵正态分布；再通过参数估计得到行协方差矩阵，用以表示基因间的相关性；本发明大大提高了计算效率，并能得到更可靠、可扩展和更具鲁棒性的下游分析。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案包括如下步骤：

步骤1：使用线性混合模型表示基因表达数据：

Y＝M+G+E；G～MN_p×n(0，V_g，K)，E～MN_p×n(0，V_e，I_n×n)， (1)

其中，Y是p×n维的预处理后的基因表达矩阵，p是基因的数量，n是细胞的数量；矩阵M代表Y的均值，矩阵M中的值M_ij表示第i个基因在每个细胞中表达的平均值，因此M每列的元素相同；G是一个p×n维的随机效应矩阵变量，服从矩阵正态分布，均值为0，行协方差矩阵表示为p×p维的V_g，V_g表示基因之间相关性，列协方差矩阵是一个已知的n×n维的矩阵K，表示细胞与细胞间表达的相关性，能够通过先验信息计算得到；E是p×n维的噪声矩阵，均值为0，行协方差矩阵表示为p×p维的V_e，列协方差矩阵是单位矩阵；

步骤2：将Y中减去均值，即用表示Y的方差部分