[发明专利]一种S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体及其合成方法

权利要求书

1.一种S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体的合成方法，其特征在于，包括如下制备步骤：

(1)氩气氛围下，4-溴-3-甲基苯甲腈和吡咯在反应溶剂、配体、碱性条件以及钯催化剂作用下发生偶联反应得到化合物A；

(2)氩气氛围下，化合物A在反应溶剂、三氯氧磷与DMF条件下发生Vilsmeier-Haack反应得到化合物B；

(3)化合物B在反应溶剂条件下与甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生witting反应，得到化合物C；

(4)化合物C在反应溶剂、Pd/C催化剂作用下与氢气反应，经后处理后与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物D；

(5)化合物D在NaOH的四氢呋喃与水混合溶液中反应，水解得到化合物E；

(6)化合物E在反应溶剂、配体、添加剂、碱性条件、氧气氛围以及钯催化剂作用下与4-氯苯硼酸反应，得到化合物F，即所述S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体；

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应溶剂为甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种；步骤(1)所述配体为三苯基膦、三环己基膦、二苯基环己基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁中的一种；步骤(1)所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾中的一种；步骤(1)所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、溴化钯、二(乙腈)二氯化钯中的一种。

3.根据权利要求1所述的N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述吡咯的用量是4-溴-3-甲基苯甲腈的0.5～10倍摩尔量；步骤(1)所述偶联反应的反应温度为80～150℃，反应时间为1～72小时。

4.根据权利要求1所述的N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；步骤(2)所述Vilsmeier-Haack反应的反应温度为-10～80℃，反应时间为1～72小时。

5.根据权利要求1所述的N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种；步骤(3)所述甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦的用量是化合物B的1～5倍摩尔量；步骤(3)所述witting反应的反应温度为-10～80℃，反应时间为1～72小时。

6.根据权利要求1所述的N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述反应溶剂为甲醇、氨水、四氢呋喃中的一种；步骤(4)所述Pd/C催化剂的用量为化合物C质量的1～20％。

7.根据权利要求1所述的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)氢气压力为1～5atm，反应温度为0-40℃；反应时间为1～12小时；步骤(4)所述二碳酸二叔丁酯的用量是化合物C的1～10倍摩尔量。

8.根据权利要求1所述的N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(6)所述反应溶剂为甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种；步骤(6)所述配体为1,10-邻菲罗啉、4,7-二苯基-1,10-菲罗啉、2,2’-联吡啶、2,2’-联嘧啶中的一种；步骤(6)所述添加剂为活性分子筛、甲烷磺酸银、对甲苯磺酸银、氟化银、六氟磷酸银、四氟硼酸银中的一种以上；步骤(6)所述碱为乙酸钾、乙酸钠、氟化钾、氟化钠、氟化铯中的一种；步骤(6)所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、溴化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯中的一种。

9.根据权利要求1所述的N6022中间体的合成方法，其特征在于，步骤(6)所述4-氯苯硼酸的用量是化合物E的0.5～10倍摩尔量；步骤(6)所述反应温度为30～150℃，反应时间为1～96小时。

10.一种由权利要求1-9任一项所述的合成方法得到的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体。