[发明专利]一种S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体及其合成方法

说明书

本发明提供了一种S‑亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体化合物F(3‑(1‑(4‑(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)2‑甲苯基)5‑(4‑氯苯基)‑1氢‑吡咯‑2‑基)丙酸)的合成方法。该方法以吡咯和4‑溴‑3‑甲基苯甲腈为起始物料，通过buchwald‑hartwig反应、Vilsmeier‑Haack反应、witting反应、Pd/C氢化‑N叔丁氧羰基保护反应、水解反应、钯催化氧化芳基化反应共6步反应，制备得到抑制剂N6022中间体化合物F。该方法原料试剂廉价易得，安全可控，可操作性好，对于还未报道过的N6022的不对称合成有潜在参考价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体及其合成方法。

背景技术

N6022是一种有效的、选择性的、可逆的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制剂，IC50值为8nM。在哮喘小鼠模型中减少了支气管收缩和肺部炎症，并证明了可接受的安全方案。作为一种治疗急性哮喘的潜在药物，N6022目前正处于临床开发阶段(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,3671-3675；J.Cell.Mol.Med.,2018,22(12),6391-6395；Biochemistry2012,51,2157-2168；Regul.Toxicol.Pharmacol.,2012,62,115-124)。

N6022有机合成的关键在于2,5-二取代N-芳基吡咯类骨架的构建。目前，国内尚未有关于N6022的合成或其中间体合成方面的专利或文献报道。国外的具有2,5-二取代N-芳基吡咯类骨架的N6022中间体的合成有如下文献与资料报道有：ACS Med.Chem.Lett.2011,2,402-406；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,2338-2342；WO 2010/019903 PCT/US2009/053923；WO 2010/019905PCT/US2009/053925；WO 2010/019910PCT/US2009/053931。其合成方法不足之处在于：(1)各合成步骤的产率较低；(2)原料的价格较高；(3)关键的具有2,5-二取代N-芳基吡咯骨架的中间体在后续乌尔曼偶联反应过程中由于酰胺基团的存在，会有副产物产生，产率较低且影响分离。

此外，文献Discovery of S-Nitrosoglutathione Reductase Inhibitors:Potential Agents for the Treatment of Asthma and Other InflammatoryDiseases.ACS Med.Chem.Lett.2011,2,402-406还报道了具有2,5-二取代N-芳基吡咯骨架的GSNOR抑制剂类似物的另一种合成路线，该路线如下：

该方法虽然路线较长，但其更具模块化，提升了官能团的多样性，有利于分子后期活性的筛选与构效关系的研究；并且各步骤产率相较于前者更高。然而，该方法路线仍有不足之处：(1)起始原料2价格较高；(2)中间体4为一对阻旋异构体的外消旋体，由于其合成不涉及金属催化与配体的使用(仅使用NBS为溴代试剂)，故没有实现其合成过程中轴手性控制的可能。

综合以上分析，开发新的2,5-二取代N-芳基吡咯类中间体及其高效且成本低的合成技术和方法对于N6022的开发和应用有着重要的意义。

发明内容

为了克服现有的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂N6022中间体合成方法中的缺点与不足，本发明设计开发了一种全新的N6022中间体F(3-(1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)2-甲苯基)5-(4-氯苯基)-1氢-吡咯-2-基)丙酸)，并提供了一种高效、稳定且具有潜在开发不对称合成N6022中间体F的合成方法。

本发明的目的通过如下技术方案实现：