[发明专利]一种7位取代的喜树碱衍生物、合成方法及作为抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明公开了一种7位取代的喜树碱衍生物，其结构通式如下：其中，R基选自‑(CHsubgt;2/subgt;)subgt;n/subgt;‑SCN、‑(CHsubgt;2/subgt;)subgt;n/subgt;‑SeCN、‑(CHsubgt;2/subgt;)subgt;n/subgt;‑SCFsubgt;3/subgt;和‑(CHsubgt;2/subgt;)subgt;n/subgt;‑SeCFsubgt;3/subgt;，其中n＝2‑6。本发明将三氟甲硫基、三氟甲硒基、硫氰基和硒氰基引入到喜树碱中合成了一类7位具有新颖取代基的喜树碱衍生物，本发明制备的这类喜树碱衍生物，与其母体化合物乙酰基喜树碱相比有更好的抑制人白血病细胞K562和人肝癌细胞HepG2的增殖，该类喜树碱衍生物对人白血病细胞K562和人肝癌细胞HepG2的增殖具有较强的抗抑制作用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其是一种7位取代的喜树碱衍生物、合成方法及作为抗肿瘤药物的应用，特别是一类含有三氟甲硫基、三氟甲硒基、硫氰基和硒氰基的喜树碱衍生物的制备方法及其作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

喜树碱(Camptothecin)是从珙桐科落叶植物喜树的种子或根皮中提取出的一种细胞毒性喹啉类生物碱，其直接破坏DNA结构与DNA结合而使DNA易受内切酶的攻击，同时抑制DNA拓扑异构酶，主要对增殖细胞较为敏感，是一种细胞周期特异性药物，作用于S期，对多种动物肿瘤有一定的抑制作用，是一种光谱性的抗肿瘤药物，与常用抗肿瘤药无交叉耐药性。静注后大部分药物与血浆蛋白结合，在血浆、肾、肝内的半衰期为短，胃肠、骨髓、肾脏含量最高。本品排泄较慢，主要以原形由尿排泄，用于胃癌、直肠癌、结肠癌、头颈部癌及膀胱癌等疗效较好。

喜树碱由于其新颖的结构和在体内体外的活性测试中表现出显著的抗肿瘤活性，迅速被广大学者引起了普遍关注。到目前为止，Toptecan、Irinotecan和Belotecan已在临床应用，一些衍生物正在临床开发中。然而，由于其严重的毒性、内酯的不稳定性等缺陷，促使人们对喜树碱的构效关系(SAR)进行了深入的研究，从SAR来看，7位取代基对喜树碱衍生物的活性非常重要。研究表明，一些7位取代的喜树碱衍生物显示出增强的生物特性，比如吉马替康和karenitecin等。

由于喜树碱是一种特殊的、中性的生物碱，不溶于酸，难溶于一般的有机溶剂，与酸不容易成盐。也不溶于水。因此如何改善其水溶性和脂溶性是把它开发成药物的研究重点。目前通过在喜树碱上引入三级胺的结构来增加其水溶性的研究较多，得到了如拓扑替康和伊立替康等药物，但通过在喜树碱上引入亲脂基团来提高其脂溶性的研究较少。

三氟甲基硫代化合物(SCF₃)由于其高亲脂性(Hansch's疏水参数π＝1.44)和强吸电子特性(Hammett常数σ_m＝0.40和σ_p＝0.50)在制药、农化和材料化学领域越来越受到关注，可用于调节新设计分子的亲脂性、生物利用度和代谢稳定性。此外在分子中引入硫氰基也可以增加分子的脂溶性。

喜树碱中引入硒元素的修饰很少，硒作为抗癌元素之首，有机硒能清除体内自由基，排除体内毒素、抗氧化、能有效的抑制过氧化脂质的产生，防止血凝块，清除胆固醇，增强人体免疫功能。硒与氰基，三氟甲基或二氟甲基结合可以成为硒氰基(SeCN)，三氟甲硒基(-SeCF₃)或二氟甲硒基(-SeCF₂)。这些基团都是较好的脂溶性基团，将这些基团引入到喜树碱中，可以改善喜树碱的脂溶性。

因此，我们认为在喜树碱的7位引入三氟甲硫基、三氟甲硒基、硫氰基和硒氰基，有望在增强对肿瘤细胞抑制的同时增加喜树碱的脂溶性。

通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术上存在的问题，提供一种7位取代的喜树碱衍生物、合成方法及作为抗肿瘤药物的应用。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：