[发明专利]普萘洛尔游离碱的新晶型

说明书

本发明涉及一种普萘洛尔游离碱的晶型,普萘洛尔游离碱具有如下图所示化合物式(I)的结构。本发明进一步涉及制备所述晶型的方法、含有晶型的所述化合物的药用组合物以及所述形态的治疗用途。

本申请是申请号201810364327.5，申请日为2018年4月20日，发明名称为“普萘洛尔游离碱的新晶型”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种化合物的形态，具体的涉及一种普萘洛尔游离碱的晶型A。本发明进一步涉及制备所述晶型的方法、含有该晶型的药用组合物以及所述晶型的用途。

背景技术

盐酸普萘洛尔俗称“心得安”，是一款非选择性β-受体阻断药，对心肌β1和β2受体均有拮抗作用，适用于治疗窦性及室上性心律失常、心房颤动、心绞痛、嗜铬细胞瘤术前治疗、血管瘤，对治疗高血压也有一定疗效。英国人James W.Black于1964年率先制备出普萘洛尔。1976年，WYETH的商品名为INDERAL的多种规格片剂被批准在美国上市。1981年地奥集团的盐酸普萘洛尔25mg规格片剂最先在国内上市，目前本品国内主要上市剂型包括盐酸普萘洛尔的胶囊、缓释片、片剂、注射液等规格。但是无游离碱相关晶型和其药物组合物报道。

发明内容

本发明旨在提供一种结晶态的普萘洛尔游离碱，即下图式I化合物：

所述式(I)化合物存在一种充分的结晶形态。式(I)化合物通常命名为1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇。

在本发明的一个方面，所述式(I)化合物的晶型为晶型A，该晶型为实际上的无水形式存在。

晶型A可通过它的熔融开始点、粉末X-射线衍射图进行鉴定。晶型A的熔融开始是在90～93℃的范围内。

当晶型A是实质上纯的且基本上无水的形态时，它在7.5(±0.1)、10.9(±0.1)、14.3(±0.1)、15.2(±0.1)、16.6(±0.1)2θ有特殊的高强度峰的X射线粉末衍射图。更进一步，晶型A的X射线粉末衍射图的2θ在7.5(±0.1)，10.9(±0.1)，14.3(±0.1)，15.2(±0.1)，16.6(±0.1)，17.7(±0.1)，18.5(±0.1)，22.8(±0.1)，25.0(±0.1)处具有特征峰。

由此，在本发明的一个方面，提供式(I)化合物的晶型A，

式(I)化合物通常命名为1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇。

根据本发明的另一个方面，提供1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇的晶型A，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约7.5(±0.1)、10.9(±0.1)、14.3(±0.1)、15.2(±0.1)、16.6(±0.1)有衍射峰。

根据本发明的另一个方面，提供1-异丙基氨基-3-(萘-1-氧基)丙-2-醇的晶型A，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约7.5(±0.1)，10.9(±0.1)，14.3(±0.1)，15.2(±0.1)，16.6(±0.1)，17.7(±0.1)，18.5(±0.1)，22.8(±0.1)和25.0(±0.1)有衍射峰。

本发明的另一方面，提供上述式(I)化合物晶型A的制备方法，通过式(I)化合物在适宜的溶剂中完全溶解，然后室温析晶，所述溶剂选自：乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁基醚、乙腈、乙醇、四氢呋喃，更优选的所述溶剂选自：乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁基醚或乙腈。

本发明的具体实施方案中，提供了式(I)化合物的一种结晶方法，将式(I)化合物在甲基叔丁基醚中通过完全溶解，室温析晶，随后将固体分离，干燥后得到晶型A的式(I)化合物。

在本发明的具体实施方案中，所述溶解是通过加热进行。