[发明专利]不对称氢化合成依巴司韦手性中间体的方法

说明书

本发明涉及一种不对称氢化合成依巴司韦手性中间体的方法，该方法是以5‑溴‑2‑[2‑(2，5‑二溴苯基)‑1‑亚氨基乙基]苯酚为原料，在有机溶剂中，经碱性催化剂催化条件下，经酰氯发生反应，得到烯酰胺中间体；然后在溶剂中，氢气氛围下、手性催化剂催化进行不对称加氢还原，得到依巴司韦的中间体2‑[(1R)‑1‑胺基‑2‑(2‑二溴苯基)乙基]5‑溴苯酚。上述技术方案中提供的不对称氢化合成依巴司韦手性中间体的方法，能有效解决费舍尔吲哚合成法成本高、产率低，不适合工业生产以及转移氢化法的催化剂难以回收以及循环的问题。

技术领域

本发明涉及药物化学制造领域，具体涉及一种治疗丙型肝炎病毒药物依巴司韦关键手性中间体2-[(1R)-1-胺基-2-(2-二溴苯基)乙基]5-溴苯酚的合成方法。

背景技术

自从1989年，丙肝病毒被发现并确认以来，人们就开始对抗丙肝的药物和方法进行探索。最初，最普遍使用的治疗方法是普通干扰素，后来随着利巴韦林(ribavirin)以及长效干扰素出现，聚乙二醇化长效干扰素+利巴韦林(SOC)这一治疗模式被医学界广泛使用，渐渐成为国际上统一的治疗方案。这两种药物主要通过调节免疫系统和细胞抗病毒机制在患者体内创造不利于病毒复制的环境。但是由于这两个药物不具备靶向性，在治疗过程中发现只有50％的患者得到治愈，且只对非基因型1型有较高的持久病毒学应答率，达80％。对其他基因型治疗有效性差，复发率高，不良反应多，治疗周期长等一系列原因导致它的局限性很大，难以作为最佳药物治疗。

依巴司韦(Elbasvir)，化学名：甲基N，N’-([(6S)-6-苯基吲哚[1][13]苯并恶嗪-C-3-二醇]双{1H咪唑5-2-二醇-(2S)-吡咯烷-2-二醇(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1-二醇二氨基甲酸甲酯)})。它是由美国默沙东公司自主开发研制的一种NS5A蛋白酶抑制剂，默沙东公司于2015年推出了丙型肝炎治疗组合鸡尾酒疗法药物Zepatier，并在2016年年初获FDA批准上市。它是由依巴司韦和第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂格佐普韦联用，用于治疗HCV基因型1，4型的病毒，SVR最高够达到100％，这种组合鸡尾酒疗法不仅可以避免使用PEG-IFN和利巴韦林联用所带来的不良反应，治愈率高，肝硬化影响小。基于它很好的治疗效果，市场需求也十分广阔。

目前依巴司韦(Elbasvir)的主要合成方法有：

其中化合物I抗丙肝药物是依巴司韦合成的关键中间体，化学名为(6S)-3，10-二溴-6-苯基-6H-吲哚并[1，2-c][1，3]苯并恶嗪，白色粉末状固体，其化学式为C₂₁H₁₃Br₂NO，它具有一个手性碳，为S构型。根据文献报道，手性片段I有两种合成方法。

2012年，Merck S等人报道通过费舍尔吲哚合成法合成了手性片段I，他们用对溴苯肼盐酸盐与4-溴-2-羟基苯乙酮用多聚磷酸(PPA)进行反应，关环成吲哚环，然后用苯甲醛关环，最后用酶拆分得到了手性片段I。

上述方法使用了手性拆分酶，消耗了半数原料，导致成本偏高，产率降低。所以该路线不适合工业生产。

2015年Mangion Ian等人报道了合成手性片段I的另一条路线。他们用2，5-二溴苯乙酸为原料，经转移氢化最终合成了手性的中间体I。反应路线如下：

Mangion Ian先合成亚胺化合物5-溴-2-(2-(2，5-二溴苯基)-1-亚胺乙基)苯酚，再在手性二胺二价钌催化剂(R，R)Teth-Ts-DPEN-RuCl转移氢化得到关键的手性中间体。对于非保护的亚胺转移氢化催化氢化，尽管避免使用氢气，操作简便。但同时存在以下缺点：反应所需的催化剂量较高(TON值高)；催化剂难以回收以及循环，故难以为工业化生产所用。

发明内容