[发明专利]2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑的制备方法，包括如下步骤：混合2‑乙酰氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑、无机酸、乙腈、乙酸与次氯酸盐，进行氯氧化反应，制备2‑乙酰氨基‑5‑氯磺酰基‑1,3,4‑噻二唑；其中，所述2‑乙酰氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑与所述次氯酸盐的摩尔比为1:(2～20)。该制备方法明显提高了产品的纯度与收率，并且安全、环保以及高效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，特别是涉及一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法及其应用。

背景技术

乙酰唑胺，中华药典名为乙酰偶氮胺，商品名为丹木斯(Diamox)，学名为N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，是一种新型的脱汞利尿剂。乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，能够抑制睫状体上皮碳酸酐酶的活性，减少碳酸氢根离子的生成，从而使得房水的生成减少了大约50％至60％，最终达到降低青光眼患者的眼压的目的。乙酰唑胺的化学结构如下所示：

乙酰唑胺于1950年由Roblin及Clapp等人首次合成，合成路线如下所示。通过将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与醋酸酐进行乙酰化反应得到2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，再用通氯气的方法进行氯氧化反应得到2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，最后用氨水进行氨解反应得到乙酰唑胺。

上述方法直接使用氯气法制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑，氯气是一种有毒气体，它主要通过呼吸道侵入人体并溶解在黏膜所含的水分里，生成次氯酸和盐酸，从而对上呼吸道黏膜造成有害的影响，具体体现为：次氯酸使组织受到强烈的氧化，盐酸刺激黏膜发生炎性肿胀，使呼吸道黏膜浮肿，大量分泌黏液，造成呼吸困难，氯气中毒的明显症状是发生剧烈的咳嗽，症状重时，会发生肺水肿，循环作用困难而致人死亡。由食道进入人体的氯气会使人恶心、呕吐、胸口疼痛和腹泻。1L空气中最多可允许含氯气0.001mg，超过限度就会引起人体中毒。同时，工业化生产乙酰唑胺的工艺中使用的液氯需要储存于钢瓶中，因此对厂房设备、工人操作要求十分严格，一旦泄露就会造成严重的后果，安全环保工作压力巨大。此外，气液反应的反应速率难以把控，参与反应的氯气的用量也难以准确控制，氯气用量不足，会造成反应不完全，生成部分反应过渡态杂质，氯气过量则又会造成环境污染。

还有一种传统的合成工艺使用双氧水和盐酸代替氯气进行氯氧化反应，此工艺虽然杜绝了氯气的污染，但所使用的双氧水为易爆品，双氧水在储存和使用过程中仍存在较大的安全隐患，未能彻底解决安全环保问题。另外，双氧水在进行氯氧化反应时反应得并不彻底，还存在物料发粘、不易离心的问题，最终所获得的氯氧化物的纯度较低，进一步氨解后所得乙酰唑胺产品的纯度和收率也较低。

发明内容

基于此，本发明提供了一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，所述制备方法明显提高了2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的纯度与收率，并且安全、环保以及高效。

本发明通过如下技术方案实现。

一种2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑的制备方法，包括如下步骤：

混合2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、无机酸、乙腈、乙酸与次氯酸盐，进行氯氧化反应，制备2-乙酰氨基-5-氯磺酰基-1,3,4-噻二唑；

其中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述次氯酸盐的摩尔比为1:(2～20)。

在其中一个实施例中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述无机酸的摩尔比为1:(1～10)。

在其中一个实施例中，所述2-乙酰氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与所述乙酸的重量比为1:(1～8)。