[发明专利]丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法，具体地，公开一种丹皮酚纳米混悬液，所述丹皮酚纳米混悬液包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，丹皮酚：稳定剂：有机溶剂：水的比例为：20：20～150：0.25～1：0.25～20，mg：mg：mL：mL；其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮。本发明采用溶剂‑非溶剂沉淀法制备丹皮酚纳米混悬液，并对其进行固化，进一步提高制剂稳定性，使得纳米混悬剂既可以作为终制剂，也可以作为中间体进一步制备成其它靶向制剂或缓控释制剂。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

丹皮酚是我国传统中药材徐长卿(Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.)和牡丹皮(Aaeoina suffruticosa Andr.)的主要活性成分，又称牡丹酚，是一种小分子酚类化合物(李骅等，丹皮酚的药理活性和药物动力学研究进展[J].亚太传统医药，2010，6(2)：110-112)。大量研究表明，丹皮酚具有显著的抗炎、抗变态反应作用，对脾脏、胸腺等免疫器官及淋巴细胞、单核细胞等免疫分子均具有显著的调节作用。在本发明人前期的研究中也发现，丹皮酚对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠模型具有良好的治疗作用。但丹皮酚水溶性较差，机体生物利用度低，在较小剂量下难以实现理想的治疗效果。

混悬剂是仅利用少量表面活性剂或高分子材料的稳定作用，通过机械粉碎或控制晶体析出过程的方法，将药物分子悬浮于分散介质中，形成的药物纳米分散体系，常用的制备方法包括介质研磨法、高压均质法、溶剂沉淀法等。纳米混悬剂既可以是结晶态也可以是无定型态，当药物以晶体状态分散于介质中时，这种纳米混悬剂又可被称为纳米结晶。然而，纳米混悬液属于热力学与动力学不稳定体系，特别是采用溶剂沉淀法制备的纳米混悬液，稳定性较差，在贮存期间易发生沉降、团聚和晶体成长等多种不稳定现象。另外，针对采用溶剂沉淀法制备特定药物的混悬剂，其处方和制备工艺是纳米混悬制剂能否成功的关键因素。因此，混悬剂的不稳定性及其制备工艺的特点，使其在实际应用中具有一定的限制。

发明内容

基于上述问题，本发明针对难溶性药物丹皮酚，采用溶剂-非溶剂沉淀法，通过选择合适的处方和制备工艺，成功制备了具有良好稳定性、适宜粒径以及较高载药量的丹皮酚纳米混悬液，并对其进行固化，以进一步提高制剂稳定性，使得纳米混悬剂既可以作为终制剂，也可以作为中间体进一步制备成其它靶向制剂或缓控释制剂。

基于此，本发明的第一个方面，提供一种丹皮酚纳米混悬液，其包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，其中，丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～150∶0.25～1∶0.25～20，mg∶mg∶mL∶mL；

其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮(或称聚维酮，PVP)。

在具体的实施方式中，所述丹皮酚纳米混悬液中，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～120∶0.25～1∶1～15，mg∶mg∶mL∶mL；优选地，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶50～80∶0.5～1∶1～10，mg∶mg∶mL∶mL。

纳米混悬液中，稳定剂多为高分子聚合物和表面活性剂，用以阻止纳米粒子的吸附、聚集以及沉降。PVP是一种非离子型高分子化合物，具有优异的低毒性、生理惰性和生物相容性。本发明发现，其他常用的稳定剂如十二烷基硫酸钠(SDS)、泊洛沙姆188(P188)、聚乙烯醇(PVA)或吐温80等与丹皮酚作用时，无法形成均一稳定的纳米粒子或形成粒径过大的粒子，而PVP具有与丹皮酚优异的相容性，PVP作为稳定剂时，得到的纳米混悬液外观稳定均一。特别地，本发明优选PVP K60和PVP K30作为稳定剂，PVP K60相比PVP K30粘度更大，在同等使用剂量下，PVP K60比PVP K30表现出更好的稳定性能，因此稳定剂更优选为PVPK60。

在具体的实施方式中，所述丹皮酚与稳定剂的质量比为1∶2.5～1∶4，更优选为1∶3。