[发明专利]含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法和用途。所述颗粒剂包括药物活性成分，所述药物活性成分包括枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐。所述颗粒剂能充分的掩盖活性成分枸橼酸爱地那非的自身的苦、涩及不良口感，掩味效果良好；并且显著提高了枸橼酸爱地那非颗粒剂的溶出度、稳定性和生物利用度；可用于治疗阿尔茨海默症和勃起功能障碍。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法，以及所述颗粒剂在治疗阿尔茨海默症中的用途。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐匿，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、工作与生活功能。多见于70岁以上(男性平均73岁，女性为75岁)老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(男女比例为1：3)。阿尔茨海默症协会2018年的报告指出，AD患者已达5000万，增速平均每3秒即新发1例。预计到2030年，全球患者将超过8000万，而到了2050年可能超过1.5亿。

阿尔茨海默症，其主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活自理能力的逐渐下降。

①由于活性成分枸橼酸爱地那非的化学性质带苦、涩味，直接服用会给患者带来苦、涩、麻味等一些不良的口感，并且不良口感会持续很长一段时间，给枸橼酸爱地那非的临床使用带来不好的体验感。

关于现有技术中采用的药物制剂掩味方法，通过检索相关的文献或专利，检索到以下内容：

专利CN 104644574 A公开了一种枸橼酸西地那非制剂，其中，通过添加羟丙基纤维素和山嵛酸甘油酯发挥掩味作用；但是制备过程中，需要先将枸橼酸西地那非与羟丙基纤维素混合利用双螺杆挤出机挤出后，然后混合山嵛酸甘油酯持续进行研磨，保证山嵛酸甘油酯充分分散于羟丙基纤维素的表面。长时间的研磨过程中会导致药物活性物质的变质，导致制剂产品中药物活性成分降低、杂质含量增加，药物的稳定性差。

专利CN 106860404 A公开了一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物及其应用，采用离子交换树脂掩蔽药物活性成分的不良嗅味和口感，但是，离子交换树脂无法被人体吸收；此外，利用离子交换树脂进行制备的过程药物溶液与离子交换树脂的交换平衡时间长、制备工艺复杂、收率低，离子交换树脂材料的应用也增加了用药成本。

专利CN 103372014 A公开了一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法，所述处方成分中添加矫味剂掩盖不良嗅味和口感，此外还需添加叔丁基对羟基茴香醚作为抗氧剂才能提高药物制剂在生产和贮藏过程中的稳定性，但是叔丁基对羟基茴香醚在2B类致癌物清单中，长期服用易增加致癌风险，安全性差。

②阿尔茨海默症晚期时，患者会出现吞咽困难的症状，而该症状可能与阿尔茨海默症晚期患者的肌张力增高、认知功能障碍、重症肌无力等因素有关。此时患者的咀嚼和吞咽功能受到影响，从而出现吞咽困难的现象，且由于患者的肌张力增高、重症肌无力通常不可逆，因此，症状通常会持续整个发病期。

目前，已经上市的枸橼酸爱地那非的剂型为片剂，服用方式为必须使用水服用，而阿尔茨海默症患者多为老年人，可能存在吞咽不便、吞咽困难或其他特殊情况。因此，体型较大的片剂并不适合老年阿尔茨海默症患者服用，临床顺应性显著降低。

发明人也查询到，专利CN 112206213 A公开了一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法，未添加掩味剂，嗅味和口感不良；并且，对于患者来说，通过热熔挤出制备的片剂或胶囊，吞咽难度更大，降低了临床顺应性。

因此，急切需要提供一种含有枸橼酸爱地那非的颗粒剂及其制备方法，能够在达到掩味效果的同时，提高溶出度和稳定性以及体内的生物利用度，增强其应用于老年阿尔兹海默症患者的临床顺应性。

发明内容