[发明专利]一种制备药物中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备药物中间体的方法，属于制药技术领域，具体涉及一种可用于制备LCZ 696的、收率高的LCZ 696中间体50‑2的方法。本发明采用呋喃甲醛与甘氨酸甲酯盐酸盐作为起始物质，经过一系列反应制备得到LCZ 696中间体50‑2，本发明制备LCZ 696中间体50‑2的过程中，至少分离出了5种中间体，并且各中间体均有较高的收率，得到的中间体1的单步收率高，中间体1的单步收率为36‑47％，相应提高了LCZ 696中间体50‑2的总收率。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种制备药物中间体的方法。

背景技术

LCZ 696是由诺华研发的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，于2015年7月上市的抗心衰重磅炸弹级新药，是由6分子塞克比曲和6分子缬沙坦组成的一个钠的超分子配合物，与钠配位的氧配体来自于12个羧基和18个羰基，还有其中的13个水分子。LCZ696的结构是靠复杂的氢键网络而稳定存在的，在6个缬沙坦分子中，四唑环并不直接与钠形成离子键，而是与塞克比曲中的NH-形成氢键；缬沙坦中的酰胺键与钠离子结合。另外，四唑环还可以氢键与水分子结合，依次形成钠离子的配位多面体。钠离子的这种高效配位方式使得每个羰基和羧基氧都能跟钠离子连接。LCZ 696颠覆了十几年来一成不变的心力衰竭治疗法则，其治疗效果好。

LCZ 696中间体50-2是制备LCZ 696的重要中间体，本发明公开一种可以用于制备LCZ 696的LCZ 696中间体50-2的制备方法。

LCZ 696中间体50-2如式(1)所示：

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用于制备LCZ 696的、收率高的LCZ 696中间体50-2的方法。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种制备LCZ 696中间体50-2的方法，包括：

由甘氨酸甲酯盐酸盐与呋喃甲醛反应制备得到甘氨酸甲酯席夫碱；

由甘氨酸甲酯席夫碱与4-氯甲基联苯反应后经盐酸处理、蛋白酶处理得到中间体1；

中间体1与Boc酸酐反应后，经硼氢化钠处理后，经次氯酸钠、溴化钠、TEMPO氧化后，再与乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷反应，然后经水解、还原得到LCZ 696中间体50-2；

所述LCZ 696中间体50-2如式(1)所示：

所述中间体1如式(2)所示：

优选地，方法的合成路线为：

优选地，方法中合成分离得到至少5种中间体。

优选地，甘氨酸甲酯席夫碱与4-氯甲基联苯反应得到联苯甲基甘氨酸甲酯席夫碱。

优选地，甘氨酸甲酯盐酸盐与呋喃甲醛在甲苯中反应生成甘氨酸甲酯席夫碱，甲苯中含有无水硫酸镁和三乙胺。

优选地，甘氨酸甲酯席夫碱与4-氯甲基联苯在甲苯中反应生成联苯甲基甘氨酸甲酯席夫碱，甲苯中含有三乙胺和氢氧化钾。

优选地，蛋白酶为中性蛋白酶。

优选地，甘氨酸甲酯盐酸盐与呋喃甲醛的摩尔使用量相同。

本发明公开了上述甘氨酸甲酯席夫碱在制备LCZ 696中的用途。

本发明公开了上述联苯甲基甘氨酸甲酯席夫碱在制备LCZ 696中的用途。