[发明专利]3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物及其制法和应用

说明书

本发明公开了3‑(1,2,3‑三氮唑‑4‑基)四氢喹唑啉‑2,4‑二酮类衍生物及其制备方法和应用，所述3‑(1,2,3‑三氮唑‑4‑基)四氢喹唑啉‑2,4‑二酮类衍生物具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物为NQO1酶的抑制剂，其可与多种临床抗肿瘤药物联合用药治疗胰腺癌、非小细胞肺癌，从而降低抗肿瘤药物用药剂量，提高用药安全性。

技术领域

本发明涉及一类化合物及其制法和应用，具体涉及3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物及其制法和应用。

背景技术

NQO1酶又称为D-硫辛酰胺脱氢酶，它以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)为辅基，以还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD(P)H为辅酶，可以通过双电子还原过程将醌类化合物还原得到氢醌类化合物。NQO1酶的双电子还原过程可以有效避免体内醌类化合物经单电子还原过程生成有毒的活性氧(ROS)及其他自由基，从而起到保护细胞的作用。

NQO1酶在正常组织中的表达较低，但受肿瘤细胞中更高的氧化应激水平影响，NQO1酶会在核转录因子NRF2的调控下大量转录表达。研究表明，NQO1蛋白与肿瘤的发生、发展存在较多联系，因此被认为是一种有效的肿瘤标志物，也被开发成为治疗多种肿瘤的药物作用靶点。NQO1蛋白尤其是在肺癌、胰腺癌等许多实体肿瘤中高表达,且高表达NQO1的患者预后显著更差；也有研究报道表明NQO1蛋白活性的增加可能与肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性增加有相关联系。

当前治疗晚期胰腺癌、非小细胞肺癌的方法是使用吉西他滨、顺铂和5-氟尿嘧啶等药物进行化疗，应用此类抗肿瘤药物时患者常会出现骨髓抑制、器官损伤等不良反应。

发明目的

发明目的：本发明的目的在于提供了3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物，该化合物可以作为NQO1酶的抑制剂，可与抗肿瘤药物联合用药，治疗胰腺癌、非小细胞肺癌，同时减少抗肿瘤药物用药剂量，减小副作用，保证用药安全性。本发明的另一个目的是提供所述3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物的制备方法和在制备与抗肿瘤药物联合使用治疗胰腺癌、非小细胞肺癌药物中的应用。

技术方案：本发明所述的3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物，具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，Ar¹代表含有碳原子和氮原子的5～6元的芳环；

Ar²代表含有5～6个原子的芳基，或8～10元的双环芳基或杂芳基，其中杂芳基是指环成员中含有1～2个选自氮、氧的相同或不同杂原子的芳基；

R¹代表位于Ar¹环上任意位置一个或多个取代基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、酰基、羟基；

R²代表位于Ar上任意位置一个或多个取代基，取代基选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基、卤素、苯基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、C1-C4烷磺酰基、C1-C4酰氨基、C1-C4烷氨酰基；

X可代表亚氨基、氧原子或化学键；m为1或2；n为0或1。

所述的3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物，所述结构中：

Ar¹选自

Ar²选自

m为1，n为1。

所述的3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物，所述化合物选自以下化合物：