[发明专利]一种膦酸化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种膦酸化合物的制备方法，属于药物合成技术领域，主要包括以下步骤：(1)2‑异丙基‑4‑溴苯酚、苄卤、碱亲核取代得式Ⅱ化合物；(2)2,6‑二甲基‑4‑羟基苯甲醛、三异丙基氯硅烷反应得到式Ⅲ化合物；(3)将式Ⅱ化合物溶解，加入正丁基锂、式Ⅲ化合物搅拌反应，得到式Ⅳ化合物；(4)将式Ⅳ化合物溶解，加入四丁基氟化铵脱保护得到式Ⅴ化合物；(5)将式Ⅴ化合物溶解，依次加入碱、对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸酯反应得到式Ⅵ化合物；(6)将式Ⅵ化合物溶解，加入钯炭脱保护得到((4‑(4‑羟基‑3‑异丙基苯甲基)‑3,5‑二甲基苯氧基)甲基)膦酸。本发明的制备方法原料无毒环保，反应条件温和、操作简便。

技术领域

本发明涉及一种膦酸化合物的制备方法的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)又称代谢性脂肪性肝炎，是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体。((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸是一种肝选择性的THR(甲状腺激素受体)激动剂，可经修饰成膦酸酯、环膦酸酯、膦酰胺、膦酰胺酯等制备可口服前药，具有降低胆固醇和甘油三酯活性的作用，可用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。

国内外公开的有关((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸的文献合成路线较少。专利号为WO2005051298的国际专利申请中公开了一种新型含膦酸的甲状腺药物的合成方法，化合物(式Ⅱ)中酚羟基选用的保护基是甲氧基甲基-(MOM-)，但是MOMCl(氯甲基甲醚)是强致癌物质，而且在制备MOMCl时产生的二氯甲基甲基醚毒性更强，在购买和使用该试剂时会受到多种限制，并且需要脱除MOM-，脱除MOM-常选方法是加入强酸或加热，其反应条件较为苛刻，后处理繁琐。该方法引入膦酸基团时以对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸二苄酯为原料，后续脱乙基时需要使用TMSBr(三甲基溴硅烷)，反应过程及后处理时会产生强酸(溴化氢)，同时对产物有一定氧化性，增加后处理的难度。

发明内容

本发明针对现有的((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)合成反应过程中，反应条件较苛刻、后处理繁琐的缺陷，提供一种膦酸化合物的制备方法，以2-异丙基苯酚和2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛为起始原料，选用易得、无毒、环保的保护基，制备((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸，避免使用强致癌原料，反应条件温和，方法操作简便，利于产物纯化，提高收率。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种膦酸化合物的制备方法，主要包括以下步骤：

(1)将2-异丙基-4-溴苯酚、苄卤、碱加入反应瓶中控温反应，亲核取代得式Ⅱ化合物；

(2)将2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛、三异丙基氯硅烷、碱加入反应瓶中反应，得到式Ⅲ化合物；

(3)将上述步骤(1)得到的式Ⅱ化合物溶解，依次加入正丁基锂、上述步骤(2)得到的式Ⅲ化合物搅拌反应，得到式Ⅳ化合物；

(4)将上述步骤(3)得到的式Ⅳ化合物溶解，加入四丁基氟化铵控温搅拌反应，脱保护得到式Ⅴ化合物；

(5)将上述步骤(4)得到的式Ⅴ化合物溶解，依次加入碱、对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸酯控温搅拌反应，得到式Ⅵ化合物；

(6)将上述步骤(5)得到的式Ⅵ化合物溶解，加入钯炭控温搅拌反应，脱保护得到((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸。

本发明的((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸的合成方法所涉及的反应路线如下：