[发明专利]一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法，脂质释药系统为一种透明的淡黄色至黄色澄清液体，包括：活性成分，作为脂质释药系统核心原料的磷脂，作为溶解磷脂和活性成分的分散介质为与水互溶的有机溶剂和药用油，作为调节药物释放行为的水和胆固醇，及具有抗氧作用的抗氧剂；其中活性成分为罗哌卡因游离碱。所述的制备方法为按处方称取活性成分、磷脂、胆固醇、药用油、抗氧剂，高速剪切或高速搅拌并加热至40‑70℃使体系完全溶解，过程中使用氮气置换系统中的空气，防止氧化，冷却至20‑40℃，加入有机溶剂，搅拌均匀后，加入适量注射用水，快速搅拌至体系澄清，再经滤膜过滤除菌，分装，充氮气，加塞密封即得。

技术领域

本发明属于药剂学领域，主要涉及一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法，该脂质释放系统可理解为脂质释放药物组合物产品。

背景技术

疼痛是一种由已经存在的或即将发生的组织损伤所造成的不愉快感觉和情感，是临床中比较常见的、可能伴随着患者焦虑的一种警告信号，也是患者的一种情感体验。“疼痛”这一词的含义对患者来说意味着痛苦和(或)可能会遭受的疾病，而对医生来说，它是一种临床症状；根据1964年默克关于疼痛方面所写的著作得到认可和广泛应用开始，随后在1979年公开出版的形式发表以后，疼痛的概念就一直沿用至今，未曾变化。Melzack等在《科学》杂志上提出了疼痛的新理论，推动了人们对于疼痛机制以及疼痛管理方面的理解。2016年由Williams等根据以往关于疼痛定义方面的回顾，为了能更好地抓住目前人们所理解的疼痛本质，提出了以下新的定义：疼痛是一种痛苦的经历，与患者的感官、情感、认知和社会因素等情况或其本身潜在的组织损伤有一定关联。

临床上把具有以“疼痛”为主要症状的疾病称为“疼痛性疾病”，简称“疼痛病”。按疼痛持续时间和性质，可分为急性疼痛和慢性疼痛。急慢性疼痛作为骨科患者的常见临床症状，轻微的疼痛可使患者精神痛苦，降低患者生活质量；严重的疼痛将引起人体各个系统功能失调、免疫力低下而诱发各种并发症，甚至引致痛性残疾或者疼痛性休克，威胁患者生命。因此，探讨科学有效的临床诊疗手段对于缓解急慢性疼痛患者临床症状，提高患者生存质量至关重要。

背景问题一：麻醉药物的不足及本发明解决方案

局部麻醉药(简称“局麻药”)是一类在人意识清醒的情况下，可使局部组织痛觉消失的药物。其中，酰胺类局麻药物包括利多卡因、罗哌卡因和布比卡因等。尽管他们具有相似的母核化学结构，但取代基团对药物的空间结构、理化性质、药理药效、药物毒性，特别是制剂成型影响巨大。例如，罗哌卡因和布比卡因结构相似，但前者用于外科麻醉、产程和手术后镇痛，后者用于局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内阻滞；又例如，现有文献充分地证明罗哌卡因和布比卡因的毒性也表现巨大的差异。因此，选择合理的镇痛要素进行研发是一直困惑本领域的难题。

发明人通过大量地研究，发现酰胺类局麻药在新剂型成型上存在巨大的差异。例如，有关酰胺类局麻药采用脂质释药系统的文献虽有报道，但截止目前国内外尚无采用脂质释药系统制备的罗哌卡因缓释制剂成功上市。究其原因，利多卡因、罗哌卡因和布比卡因等均为长效酰胺类局麻药物，游离碱均难溶于水，因此目前上市的产品均为盐酸盐或甲磺酸盐，其可以有效的解决其溶解性问题，从而制成注射液便于临床使用。这是此类药物最常规、最基本的使用方法。然而，明显带来的问题是，由于其盐具有良好的溶解性，因此在局部注射后便可快速进入血液循环，半衰期较短，且因pH较低，刺激性较强。为了实现长效作用，临床一般采用持续给药的方法，给疼痛患者带来极大的不便。因此，对于治疗疼痛的药物科研工作者来说，首要面临的问题是，在众多治疗疼痛的药物、可能做的结构改造、或新剂型处理方案当中，找到一种具有能解决长效镇痛问题的方案。发明者的思路是选择罗哌卡因，且选择罗哌卡因的游离碱、并采用新剂型的方式解决。其中，游离碱具有难溶性，不同于盐的形式在体内快速转运而半衰期短，新剂型则结合与药物自身的化学结构和理化性质相适配，实现持续的药物释放、达成长效效果，并最大可能减少副作用。