[发明专利]一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法

说明书

本发明提供了一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：提取：以市售红曲粉为原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及柠檬酸；分离、干燥得到酸式洛伐他汀结晶。本发明通过向第一溶液中添加乙酸，大大提高了酸式洛伐他汀在提取液中的含量。

技术领域

本发明属于有效物质的提取分离纯化技术领域，具体涉及一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法。

背景技术

洛伐他汀是一种常见的治疗高脂血症药物，由日本生物化学家远藤章（EndōAkira）首次从中国红曲粉中发现并分离得到，它是羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶（HMGR）抑制剂，可从根源上抑制胆固醇的合成。在八十年代上市成为新型调血脂药，其疗效独特，是治疗心血管系统疾病的里程碑，可用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症。目前，用洛伐他汀或以其为中间体合成的他汀类药物仍是治疗高脂血症的主打药品。现代研究表明，洛伐他汀除了可以治疗许多心脑血管疾病以外，它还有抗炎，抗细胞增殖分化，抗肿瘤，治疗骨质疏松等作用，具有极高的实用价值和经济价值。

中国专利CN102432573A公开了“一种制备洛伐他汀的方法”，以市售红曲发酵物为原料，用乙醇溶液在40~60℃下回流，再用超滤膜两次过滤，最后用大孔树脂吸~附，蒸馏水进行反冲，乙醇溶液洗脱，收集洗脱流出液，减压蒸发浓缩而得。该工艺不仅过程复杂，而且超滤膜价格较贵，成本高；再由大孔树脂进行第一次全吸附，检测到流出液有洛伐他汀出来时停止过柱，会损失一些洛伐他汀，而且不能保证洛伐他汀会吸附完全，第二次用蒸馏水解吸杂质，也会损失一些洛伐他汀；最后用45%乙醇溶液将吸附在树脂上的洛伐他汀解吸下来，过程复杂漫长，耗时，不容易掌控洗脱程度，浪费水和酒精，洛伐他汀损失较大，产率低，生产成本高，不利于工业生产。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种生产工序简易可行，耗时短，操作简便、可控性好，原料利用率高，生产成本低，节能环保的制备酸式洛伐他汀的方法。

本申请的具体技术方案如下：

一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：

（1）提取：以红曲粉为原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及柠檬酸；

（2）分离：将洛伐他汀粗提物浸膏与柱层析硅胶拌样后烘干，用柱层析硅胶装柱，然后用石油醚和乙酸乙酯为流动相冲柱洗脱；至第一条红色带或第二条黄色带流出时，停止冲柱，用薄层色谱检测，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脱液；

（3）干燥：将酸式洛伐他汀洗脱液干燥得到酸式洛伐他汀结晶。

在本发明的上述技术方案中，根据洛伐他汀含有羟基的化合物在乙醇溶液中良好的溶解性来提取红曲中的洛伐他汀。红曲中含有几乎等量的酸型和内酯型洛伐他汀，在乙醇溶液中添加适量的乙酸，在回流过程中，红曲中的内酯型洛伐他汀几乎会全部转化为酸式洛伐他汀，即能够直接在人体内起效果的洛伐他汀，然后在柱层析硅胶柱上分离其他溶出的有机物；柠檬酸的存在可以提高酸式路发他汀的稳定性。因此，在前面提取得到的酸式洛伐他汀，再利用柱层析硅胶的极性吸附和流动相的极性解吸原理，将粗提物中的酸式洛伐他汀一次性全部分离出来。

作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，第一溶液中乙醇的体积分数为65~85%。

作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，第一溶液中乙酸的体积分数为5~10%，柠檬酸的含量为2~3%。

作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，红曲粉与第一溶液的配比为1:25~1:50 g/mL。

作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，浸提在回流温度下进行。