[发明专利]一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明提供了一种5α,8α‑过氧化甾醇‑17‑苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明以脱氢表雄酮(DHEA)为原料，首先完成并优化了5α,8α‑过氧化甾醇的半合成方法；然后在拼合原理的指导下，在5α,8α‑过氧化脱氢表雄酮的C‑17酮基位点引入含苯基噻唑基团的侧链，设计并合成了一系列具有临床抗肿瘤应用潜力的新型5α,8α‑过氧化甾醇‑17‑苯基噻唑衍生物。通过抗肿瘤活性测试表明，部分衍生物对人肝癌HepG2细胞表现出有显著的抑制作用，且优于先导化合物麦角甾醇过氧化物。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

随着癌症发病率和死亡率持续攀升，癌症已经成为全世界最主要的公共卫生问题之一。据统计，全球每年新增癌症病例超过1000万例，并且这一数字还呈上升趋势，预计到2025年每年新增的癌症病例将达到2400万例。化学药物治疗是临床治疗癌症的主要手段之一，但毒副作用和易耐药等问题限制了许多药物的临床应用。因此，开发高效低毒的新型抗肿瘤药物尤为重要。从药物研发的历史来看，从天然来源的化合物中寻找抗肿瘤药物具有非常重要的地位。文献调研近四十年上市的抗肿瘤药物，其中，42％的小分子化合物与天然产物密切相关，大部分是基于天然产物活性骨架进行结构修饰的产物。

过氧麦角甾醇(Ergosterolperoxide，EP)是从中药材灵芝的破壁孢子中提取出的一种具有代表性的5α,8α-过氧化甾醇。文献调研表明，该化合物在体外对人肝癌HepG2细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和人肺癌A547细胞等多种肿瘤细胞均表现出中等及以上的抑制作用。甾体B环上的过氧桥结构被认为是EP发挥抗肿瘤作用的主要活性基团，与无过氧桥结构的麦角甾醇相比，EP对多种肿瘤细胞的抑制作用更显著。在此基础上，以EP为先导化合物进行合理结构修饰和药理研究，对新型抗肿瘤药物的研发具有重要意义。

噻唑是一种同时含有N和S的五元杂环分子，是许多天然产品中的核心反应基团。噻唑和含有噻唑结构的化合物具有生物活性多样性的特点，在体外表现出了抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等生物活性。含有噻唑基团的化合物可以通过不同的作用途径表现出抗癌活性，如噻唑弗林、达沙替尼、达拉非尼和伊沙匹隆等。因此，含有噻唑和其他多靶点基团的化合物的合成和药理研究具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用，以达到提供一种抑制肿瘤活性的新化合物的目的。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物具有如下结构式：

其中，X为Ph或CH₃；R选自以下基团：H、4-CF₃、4-CN、4-OCH₃、2-NO₂、4-OCF₃、4-NO₂、3-NO₂、4-F、4-Br、4-CH₃、3-OCH₃、4-Cl、4-OH。

进一步的，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物选自以下结构式中的一种：

本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：

1)将脱氢表雄酮和乙酸酐在有机溶剂中进行反应，得到中间体2；