[发明专利]一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用，该中间体具有式3所示的结构。其以1‑茚酮作为合成原料，经过手性助剂和硼烷的不对称还原，得到纯度高的(S)‑1‑茚醇；将(S)‑1‑茚醇与式2化合物反应，通过磺酰基保护的氨基作为光延反应的亲核试剂，较为简单的构建手性胺，操作简单；氨基用硝基磺酰基保护，避免多取代副产物产生，从而生成产率较高的雷沙吉兰中间体。该中间体可用于不对称合成雷沙吉兰。本发明解决了使用手性拆分路线收率低和副反应多，杂质多的问题。该路线总收率和产品纯度高，具有一定的市场竞争力；

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用。

背景技术

雷沙吉兰(Rasagiline)，即N-炔丙基-1-氨基茚，其结构式为：

雷沙吉兰的盐类，如甲磺酸雷沙吉兰，是一种不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺)，用于治疗特发性帕金森病。

而现有的合成雷沙吉兰的方式主要是通过手性拆分，将外消旋的1-氨基茚或者1-羟基茚引入炔丙基，再通过手性拆分剂拆分分离得到目标手性产品。此方式的缺点在于损失大，成本高，不环保；氨基的反应位点多，存在多取代的副反应，难以控制产品质量。所以迫切需要改进现有技术条件，寻找到一种操作步骤简单且收率较高的方法，用于雷沙吉兰的制备，以满足工业化生产的需要。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用，该中间体可用于制备得到纯度高(≥99.5％)、收率高的甲磺酸雷沙吉兰，且制备过程简单，适合工业化生产。

本发明的第一方面，提供一种雷沙吉兰中间体，具有式3所示的结构：

本发明的第二方面，提供上述的式3化合物的制备方法，包括以下步骤：

在活化剂以及第一有机溶剂的存在下，(S)-1-茚醇与式2化合物反应，生成式3化合物；

本发明采用式2化合物与(S)-1-茚醇反应得到式3化合物。式2化合物的结构中，邻位硝基具有吸电子效应，并且邻位硝基能够与磺酰胺的氨基形成氢键，从而增强了氨基的亲核性，有利于提高式3化合物的产率和纯度。

根据本发明的一些实施例，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。

根据本发明的一些实施例，所述活化剂与(S)-1-茚醇的摩尔比为2.0～3.0：1。

根据本发明的一些实施例，所述活化剂与所述式2化合物的摩尔比为1.0～3.0：1。

根据本发明的一些实施例，(S)-1-茚醇与所述式2化合物的摩尔比为1：1.0～2.5。

根据本发明的一些实施例，所述活化剂包括三苯基膦和偶氮缩合剂。

根据本发明的一些实施例，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，三苯基膦与所述偶氮缩合剂的摩尔比为0.5～1.5：1。

根据本发明的一些实施例，先将三苯基膦、(S)-1-茚醇与式2化合物混合，再加入偶氮缩合剂反应。

根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为10℃～40℃，所述反应的时间为15～30h。