[发明专利]一种前列腺素E1的制备方法

说明书

本发明公开了一种前列腺素E1的制备方法，属于药物化学技术领域。以科里大环内酯14作为起始物料，磷脂试剂15进行Wittig‑Horner反应得到烯酮16，在手性还原剂存在下反应，得到15位S构型中间体17，接着脱THP保护得到中间体18，接着采用相同保护基进行双TBS保护得到化合物19，碱性水解生成中间体20，接着进行氧化反应得到中间体21，最后脱TBS保护得到产物前列腺素E1。本发明方法使得该产品质量大大提高，反应步骤缩短，产品质量更为可控，增强了该产品的市场竞争力。

技术领域

本发明涉及药物化学生产技术领域，具体涉及一种前列腺素E1的制备方法。

背景技术

前列地儿，又名前列腺素E1，是天然前列腺素类物质中一种。前列腺素存在于大多数哺乳动物组织内，基本结构为含有一个环戊烷及二个脂肪侧链的二十碳脂肪酸。根据环戊烷上双键位置和取代基的不同可以分为集中类型，主要有E/F/A/B等四类。每一类有不同类型的亚型，具有广范的生物学效应。其中前列腺素E1不仅具有扩展血管，改善微环境障碍，抑制血小板聚集，防止血栓生成和动脉硬化的作用，而且在抗肿瘤和催眠等方面都有治疗作用，从而对于这类化合物的研究在化学，生物化学，药理学和医学领域，引起广泛重视。前列腺素E1结构为：

根据现有文献报道，前列腺素E1制备路线，大致可分为三类：

第一类，采用Corey类似策略，通过科里内酯作为起始物料，进行前列腺素制备。如Zanoni等【Tetrahedron,2010,66,7472～7478】采用Corey Lactone方法为起始物料，然后采用低温选择性氢化上侧链双键策略，制备前列腺E1，反应方程式表示如下：

先通过Corey lactone 1为起始原料，氧化得到相应醛2，然后和炔基锂加成，得到化合物3，接着在“金”试剂作用下迁移反应，得到烯酮4经过常规方法，得到中间体6，在低温下选择性还原上侧链双键，最后得到最终产品前列腺素E1.该路线不仅用到贵金属“金”，而且采用Pd/C在低温下选择性还原上侧链而保持下侧链双键不受影响，该路线并不合适规模化生产。

第二类，利用两组分汇聚法制备前列腺素类似物。Mirosla等【WO1996028418A1】和李铁旦等【CN108503619A1】报道了金属催化偶联法，反应方程式表示如下：

以上中外学者都是采用多种方法制备组分9和手性片段10或者11，然后在“腈“试剂和丁基锂或叔丁基锂作用下，进行偶联反应得到12，脱除保护基得到最终产品。

该策略采用汇聚合成方法，步骤相对较少，然而也用到了毒性锡试剂以及易燃试剂叔丁基锂等，给工业化生产带来潜在的安全隐患，另外，将环戊烷上三个手性中心通过一个手性诱导，对于最终产品质量控制带来难度。因此，也不合适工业化生产。

第三类，采用“酶“法制备法。梁涌涛等【吉林大学自然科学学报，2001，77～80】

采用通过γ-亚麻酸甲酯经过7步转化，得到中间体13，然后在羊精囊/氢醌/谷胱甘肽作用下，反应完毕经过纯化以27％收率，制备得到前列腺素E1。该方法采用额定酶制备，同时收率较低，因此有必要继续研究前列腺素E1的工业化方法。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，通过比较以上几种制备前列腺素制备策略，本申请通过大环内酯方法，可以快速、高效和高质量制备得到前列腺素E1。

本发明所述一种前列腺素E1的制备方法，采用反应方程式表示如下：