[发明专利]一种哒嗪类化合物、其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种如式I所示的一种哒嗪类化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐、其制备方法、组合物和应用。本发明的Tyk2抑制剂化合物及其异构体、或其药学可接受的盐能够降低Tyk2的酶活性，预防和/或治疗与Tyk2抑制有关的适应症，比如多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、舍格伦综合征或硬皮病。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种哒嗪类化合物、及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其制备方法、组合物和应用。

背景技术

Tyk2是JAK家族成员(其他成员包括JAK1，JAK2和JAK3)，负责参与IFN-α、IL-6、IL-10和IL-12信号传导。该基因负责编码酪氨酸激酶，更具体地说是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAKs)蛋白家族的成员。Tyk2可以磷酸化IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的STAT蛋白。Tyk2遗传变异与多种自身免疫疾病有关，失活的编码变异可导致多种免疫介导疾病，包括罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。因此，靶向Tyk2抑制是抑制IL-12、IL-23和I型干扰素受体是治疗多种免疫介导疾病包括罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等的良好策略。

早期Tyk2抑制剂如Tofacitinib是首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。百时美施贵宝公司开发的Tyk2抑制剂BMS-986165(deucravacitinib)作为一种高选择性和有效的小分子抑制剂，通过稳定蛋白质的调节假激酶结构域来阻断受体介导的Tyk2激活，可以为身免疫疾病和自身炎性疾病例如银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、舍格伦综合征(syndrome)、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’s disease)和强直性脊柱炎的患者带来显著的皮损清除率，持续改善生活质量，但是研究报告也显示有严重的不良反应事件，包括鼻咽炎、头痛、腹泻、恶心和上呼吸道感染等。

介于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的Tyk2别构抑制剂药物用于银屑病等炎症性疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。NimbusTherapeutics(前身为Nimbus Discovery)与Schrodinger合作，正在开发包括NDI-031301、NDI-031407和NDI-034858在内的口服别构酪氨酸激酶2抑制剂及其免疫疾病、炎性疾病包括克罗恩病和银屑病的潜在治疗方法；百济神州正在开发种高选择性的别构Tyk2抑制剂BGB-23339，旨在靶向Tyk2上的调节性假激酶(JH2)结构域，在临床前研究中表现出很强的选择性，可有效抑制IL-12、IL-23和I型IFN等促炎细胞因子。

CN202010070932.9公开了用于治疗类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病的多环类衍生物抑制剂；WO2021202652公开了治疗Tyk2介导的疾病或紊乱的酪氨酸激酶2抑制剂；CN201680079065.7公开了用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物；CN202080011693.8公开了治疗炎性或自身免疫性疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、舍格伦综合征或硬皮病的酰胺二取代的吡啶或哒嗪化合物。

本领域需要开发对Tyk2具有强效别构抑制作用、疗效好、副作用少的新型药物。

发明内容

本发明提供了一种新颖且高效的哒嗪类化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。