[发明专利]一种3,4-二氟溴苯的制备方法

说明书

本发明提供了一种3,4‑二氟溴苯的制备方法，属于精细化工技术领域。以1,2‑二氟苯为原料和溶剂，以硅胶负载路易斯酸为催化剂，边升温边滴加溴素，得到部分3,4‑二氟溴苯。同时，将生成溴化氢采用氧化剂转化为溴素继续滴加，产物精馏后得到3,4‑二氟溴苯。本发明采用催化剂降低了异构体的生成；通过设置第一/二反应釜避免了催化剂失活，同时提高了溴利用率；通过选择氧化剂提高了氧化效率，降低了储存风险，减少了产品污染的可能性。本发明溴利用率可达92％，产物纯度可达99.7％，收率可达85.5％。

技术领域

本发明涉及一种3,4-二氟溴苯的制备方法，属于精细化工生产技术领域。

背景技术

3,4-二氟溴苯是一种重要的医药中间体多用于制备巴洛沙韦等抗流感药物。此外，还是一种重要的液晶材料中间体。截止目前，3,4-二氟溴苯的合成方法主要有以下几种：

1、溴化-重氮化法：即以2,3-二氟硝基苯为原料，以路易斯酸为催化剂，加入氯仿等溶剂，在一定温度下保温溴化反应。然后将产物以乙醇为溶剂，以雷尼镍为催化剂，加氢生成1-溴-3,4-二氟苯胺。最后在HBr、HCl、H₂SO₄等酸存在的环境下，加入亚硝酸钠进行重氮化脱氨基，最终制得3,4-二氟溴苯。本方案优点为选择性好，产物纯度高，原料获得容易；缺点为反应复杂，操作困难，废酸废水量大，污染严重，同时无负载的路易斯酸催化剂可能存在升华，沾壁，失活，粘结等现象，使得反应异构量大。

2、Sandmeyer法：以3,4-二氟苯胺为原料，以溴素为溴化试剂，以双氧水为氧化剂，在酸性条件下，加入溴化亚铜进行催化，进行sandmeyer反应，生成3,4-二氟溴苯。本方案优点为溴取代定位效果好，纯度高，溴利用率高；缺点为原料及催化剂昂贵难得，废酸废水量大。

3、直接溴化法：以邻二氟苯为原料，以溴素为溴化剂，以氯仿为溶剂，以三氯化铁为催化剂，在20～50℃下保温反应可制得3,4-二氟溴苯。此方案优点为反应简单，缺点为溴利用率低，会产生废溶剂，纯度低。

另外，溴化氢氧化常规手段为过氧化氢、氯气、氧气，但是双氧水加入会使得路易斯酸催化剂失活，且双氧水、氧气不适合长期存放，特别是较高温度溴化氢会使得双氧水分解；而氯气的加入会使得苯环卤代的副产增多，因此均不适合本反应。

发明内容

为了弥补现有的技术上的缺陷，本发明提供了一种溴利用率高、纯度高、简单连续制备3,4-二氟溴苯的新方法。由于路易斯酸与水会发生水解反应，使催化剂失活，所以需要控制溴化反应隔水，因此在氮气吹扫环境下，第一反应釜的硅胶负载催化剂以及酸性干燥器的选用尤为重要。另外，将溴化反应和氧化反应分离开来，也是提高溴利用率并且保证溴化反应可以顺利进行的关键一步。其次，控制第二反应釜的温度始终低于第一反应釜，使得二者间存在气压差，有利于溴化氢由第一反应釜向第二反应釜的转移。再次，硒酸作为氧化剂，浓度可调节，可长期存放，氧化性强，可回用，也是本实验的关键一环。最后，第一反应釜、第二反应釜、滴加釜三者的连通体系是保证实验连续、顺利进行的关键设置。另外，本发明提供的方法以硅胶负载路易斯酸作为催化剂，意在通过硅胶负载增加比表面积，控制反应速度，降低异构的形成。

本发明提供了一种3,4-二氟溴苯的制备方法，包括以下步骤：

S1：将邻二氟苯置于第一反应釜内，以硅胶负载路易斯酸作为催化剂加入第一反应釜中，以氮气为保护气，升温滴加溴素进行反应，得到3,4-二氟溴苯；

S2：将反应产生的溴化氢气体导入第二反应釜中，在低于第一反应釜温度下，采用氧化剂将其氧化为溴素，通过第二反应釜下出料口流出，干燥除水后，导入滴加釜中继续滴加；

S3：待流量计显示无气体生成，且第二反应釜中无溴素时，反应结束，以气相色谱辅助检测反应进程，产物精馏后得到3,4-二氟溴苯。