[发明专利]一种钯催化合成1-乙酰基-6-氰基-四氢喹啉的方法

说明书

针对现有方法采用的试剂和操作条件安全风险高的问题，本发明采用一种钯催化合成1‑乙酰基‑6‑氰基‑四氢喹啉的方法，在水、有机溶剂和惰性氛围下，1‑乙酰基‑6‑X‑四氢喹啉化合物和氰基化试剂在钯盐和膦配体作用下发生氰基化反应，得到1‑乙酰基‑6‑氰基‑四氢喹啉。本发明的积极进步效果在于：(1)以较高的中间过程控制纯度、收率制备得到1‑乙酰基‑6‑氰基‑四氢喹啉；(2)反应条件温和，使用稳定、无毒的Ksubgt;4/subgt;[Fe(CN)subgt;6/subgt;].3Hsubgt;2/subgt;O为氰化试剂，反应操作简单、材料用量少、产废低，为1‑乙酰基‑6‑氰基‑四氢喹啉的工业化生产提供了一种途径。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，特别涉及一种钯催化合成1-乙酰基-6-氰基-四氢喹啉的方法。

背景技术

四氢喹啉是一类重要的含氮杂环分子，由于其多样的生理活性，如作为抗癌药物、雄激素受体调节剂(SARMs)、G-蛋白耦合受体激动剂、糖皮质激素受体和杀虫剂等，在有机合成和医药领域受到重要关注(Advances in the Chemistry of Tetrahydroquinolines.Chem.Rev.2011,111,7157-7259；Progress in the Chemistry of Tetrahydroquinolines.Chem.Rev.2019,119,5057-5191.)。其中6-氰基四氢喹啉即是一些医药分子的候选化合物和合成中间体，也可以借助氰基的有机方法学转化有效提高分子多样性和功能性(Palladium(II)-catalyzed heterocyclisation of 8-arylethynyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines:a facile route to2-aryl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline derivatives.Tetrahedron 2005,61,4035-4041；Design,Synthesis,andCharacterization of I-BET567,a Pan-Bromodomain and Extra Terminal(BET)Bromodomain Oral Candidate.J.Med.Chem.2022,65,2262-2287)。同时，由于常规氰基化试剂如KCN/Zn(CN)₂/Cu(CN)/TMSCN的高毒性和污染性，开发高效安全合成6-氰基四氢喹啉的新方法具有合成和应用价值。

对现有技术的文献检索发现，直接将四氢喹啉转化为6-氰基喹啉的氰基化方法主要有：1)Rosenmund-von Braun反应：以当量CuCN为试剂，在DMF中回流(Palladium(II)-catalyzed heterocyclisation of 8-arylethynyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines:afacile route to2-aryl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolinederivatives.Tetrahedron 2005,61,4035-4041)；2)Negishi反应：以当量Zn(CN)₂为试剂，DMF中高温下发生钯催化的Negishi反应(Application of Off-Rate Screening in theIdentification ofNovel Pan-Isoform Inhibitors of Pyruvate DehydrogenaseKinase.J.Med.Chem.2017,60,2271-2286；Design,Synthesis,and Characterization ofI-BET567,a Pan-Bromodomain and Extra Terminal(BET)Bromodomain OralCandidate.J.Med.Chem.2022,65,2262-2287)。然而，这些方法均在DMF中高温条件下反应且采用高毒性的金属氰化物，操作安全风险高，难以放大生产和应用。

发明内容