[发明专利]一种屈螺酮关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种屈螺酮关键中间体的制备方法，即3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7‑溴‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：(1)在溶剂中，3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7β‑羟基‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮、硫脲催化剂及溴代试剂发生取代反应；(2)取代反应混合液经后处理得到目标产物3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7‑溴‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮。本发明方法采用硫脲作为催化剂，反应条件温和，避免了化学当量含磷试剂的使用，具有成本低、三废少等优点，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。

技术领域

本发明公开了一种屈螺酮关键中间体的制备方法，具体为一种3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的制备方法。

背景技术

3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮是合成屈螺酮的关键中间体。屈螺酮是由德国先灵公司开发的一种具有天然孕酮活性的内酯类孕激素。临床上，通常与炔雌醇组成复方雌孕激素制剂，作为一种女性常用的口服避孕药，商品名又称为优思明。除了能高效避孕，优思明还具有抗盐皮质激素活性，预防体液潴留而引起的体重增加、改善皮肤和毛发等临床应用。

目前，3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的合成，采用3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮作为原料，通过磺酰化/溴代(ZL200710043722.5)或三苯基膦催化溴代(广东化工,2010,135.)方法制备。磺酰化/溴代工艺存在吡啶、磺酰化试剂用量大，消除副产物多等缺陷；三苯基膦催化溴代工艺存在含磷试剂用量大，反应液颜色深，产物分离困难等缺点。

开发“无磷、无吡啶”的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法可以从工艺源头大幅度减少高污染、高毒试剂的使用，具有较高的经济和社会效益。

发明内容

为了解决现有3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法所存在含磷试剂、有机碱吡啶用量大及三废排放量多等缺陷，本发明的目的是提供一种一种屈螺酮关键中间体的制备方法，即为高效绿色的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的制备方法。

为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：

本发明公开的一种屈螺酮关键中间体(3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮)的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中加入式(I)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮及催化剂硫脲，滴加溴代试剂溶液，室温下发生取代反应，反应结束后经后处理得到式(Ⅱ)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其反应过程如下所示：其反应过程如下所示：

作为优选，所述的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与催化剂硫脲的投料物质的量比为1：0.2-0.5；所述催化剂硫脲为下述化合物中的一种。

作为优选，所述的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：0.5-2；所述的溴代试剂选自溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种。

作为优选，所述的式(I)所示原料3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：0.5-2。