[发明专利]一种具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮类衍生物及其合成方法和应用，包括以下合成步骤：以三氟甲磺酸镍为催化剂，1，3‑双(2，6‑二异丙基苯基)咪唑‑2‑烯(IPr)为配体，1，1，3，3‑四甲基二硅氧烷为氢源，叔丁醇锂为添加剂，1，4‑二氧六环为溶剂，分别下对邻乙烯基苯甲酸甲酯及邻偶氮基苯甲酸甲酯衍生物进行分子内酰基还原Heck交叉偶联，利用supgt;1/supgt;H NMR、supgt;13/supgt;C NMR、HRMS等手段对还原Heck交叉偶联产物进行表征。运用此方法可以合成一系列茚酮及吲唑酮类衍生物，且该类衍生物具有良好至优异的抗氧化活性，制备简单高效的特点。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮类衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

茚酮及吲唑酮均是药物化学中的常见分子骨架，在天然产物及药物分子中显示出了多样的生物活性，是合成各种类型药物分子重要的合成中间体。茚酮衍生物在抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗疟疾、抗病毒以及治疗阿尔茨海默症等方面应用广泛，且在抗氧化领域具有独特作用。早在1991年，其抗氧化活性研究就有过相关报道。例如，茚并吡咯衍生物THI11具有极强的抗氧化活性(IC₅₀＝0.14μM)，是丁基羟基甲苯(BHT)的8倍。合成的新型茚并呋喃四环加合物2在1，1-二苯-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基测定中表明其具有良好抗氧化活性(IC₅₀＝5.29μg/mL)。苯基二烯茚酮衍生物3表现出显著的抑制自我诱导β淀粉样蛋白聚集能力(抑制率10.5％-80.1％，20μM)和MAO-B活性(IC₅₀＝7.5-40.5μM)。以维生素E类似物TroIo×作为标准品时，其抗氧化活性以TroIox当量物表示，该茚酮类衍生物3表现出良好的抗氧化活性，ORAC-FL值为2.60-9.37Trolox当量。吲唑酮在抗肿瘤、抗炎、抗艾滋病及抗肥胖症等方面显示出了多样的药理活性而被广泛应用于药物化学领域。如天然产物TRPV1受体2-(4-三氟甲基苯基)-3-吲唑酮4，可作为镇痛药拮抗剂。2-取代吲唑酮2-(4-甲硫基苯基)-3-吲唑酮5可作为口服活性和选择性的5-脂氧合酶抑制剂，通过抑制白三烯B4的合成来发挥抗炎作用，IC50可达到0.2μM。NobuhikoKawanishi合成了一种含有大环结构的吲唑酮衍生物6，作为一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，具有强效抗癌作用等。

然而，吲唑酮骨架在抗氧化领域的研究相对较少，具有很高的开发潜力，可作为抗氧化候选药物的潜在核心成分。

由于该骨架在药物分子中的重要性，过去几十年科学家们已经研究报道了各种茚酮骨架的合成方法并建立了具有药理活性的茚酮类药物分子库。传统工业上，一般使用苯丙酸及其衍生物为起始原料在多种酸催化下进行关环反应合成，但此类方法大多存在一些无法避免的缺陷，如需要强质子酸或者铝盐，反应过程中生成大量废铝盐及废液，且反应温度高。过渡金属催化方法通常使用羧酸衍生物酰氯，醛等与烯烃或炔烃进行交叉偶联，该类方法高效简洁，但也存在一定缺陷，卤素的使用会导致腐蚀性以及致畸性的含卤废物产生。

因此，发展一种高效简洁的茚酮及吲哚酮骨架的合成新方法及其抗氧化活性研究具有重要的研究意义。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮类衍生物；本发明的目的之二在于提供一种茚酮及吲唑酮类衍生物的制备方法；本发明的目的之三在于茚酮及吲唑酮类衍生物在抗氧化领域的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种具有抗氧化活性的茚酮衍生物，化学结构通式I如下：

式I中R¹为H、7-甲基、6-甲基、6-乙基、6-异丙基、6-甲氧基、6-氟、6-氯、5-甲基、5-甲氧基、4-甲基、萘；