[发明专利]一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

所述氮杂环戊烷衍生物的结构式如式1所示：

S1、以L-脯氨酸盐酸盐或D-脯氨酸盐酸盐作为原料，将L-脯氨酸盐酸盐或D-脯氨酸盐酸盐进行酯化，得式3化合物或其对映体，

式中R为烷基；

S2、将式3化合物与(S)-环氧氯丙烷反应得到式4S化合物，或从式3化合物对映体制得式4S化合物对映体；

S3、将式4S化合物环合反应得到式5R化合物，或将式4S化合物对映体环合反应得到式5R化合物对映体，

S4、对式5R化合物进行氟化反应得到式6化合物，或对式5R化合物的对映体进行氟化反应得到式6化合物对映体，

S5、还原式6化合物，即得到式1化合物，或还原式6化合物对映体，即得到式1化合物对映体。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S5中式6化合物进行皂化反应后得到式7化合物，再还原得到式1化合物；或对步骤S5中式6化合物对映体进行皂化反应后得到式7化合物对映体，再还原得到式1化合物对映体，

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中将式3化合物与(R)-环氧氯丙烷反应得到式4R化合物，或将式3化合物对映体与(S)-环氧氯丙烷反应制得式4R化合物对映体：

将上式4R化合物环合反应得到式5S化合物，或将式4R化合物对映体环合反应得到式5S化合物对映体，

将上式对式5S化合物进行氟化反应得到式6化合物，或对式5S化合物的对映体进行氟化反应得到式6化合物对映体。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中酯化是指在将L-脯氨酸盐酸盐或D-脯氨酸盐酸盐溶于甲醇中，并降温至0℃，然后将氯化亚砜缓慢滴加到反应液中反应。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中反应是指将式3化合物溶于质子性溶剂中，降温至0℃，加入碱和环氧氯丙烷进行反应；

所述质子性溶剂包括水、甲醇、乙醇；

所述碱包括三乙胺、DBU、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾；

所述环氧氯丙烷包括R-环氧氯丙烷、S-环氧氯丙烷。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3中环合反应指将式4S化合物溶于干燥的四氢呋喃中，降温至-78℃，向混合液中缓慢滴加碱，维持在-50℃以下反应至原料消失；然后将反应液倒入柠檬酸水溶液中，用NaHCO₃调节pH至弱碱性，最后用DCM、MeOH按体积比为5:1萃取水相，合并有机相，减压浓缩有机相得式5R化合物；

所述溶剂包括四氢呋喃、甲叔醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷；其中碱包括二异丙胺基锂、LiHMDS、KHMDS、异丙基氯化镁。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S4中氟化反应是指将式5R化合物溶于溶剂中，并将反应液的温度降至0℃；然后向反应液中分别加入氟化试剂；反应液自然升至室温进行反应；

所述溶剂包括但四氢呋喃、甲叔醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷；所述氟化试剂包括DAST、三氟甲磺酸酐-HF吡啶溶液的组合、三氟甲磺酸酐-HF三乙胺溶液的组合以及全氟丁基磺酰氟。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S5中还原是指将式6化合物溶于溶剂，将反应液降温至0℃，向反应液中加入还原剂搅拌反应，结束后用冰水淬灭反应，过滤、浓缩、萃取、纯化得式1化合物；

所述溶剂包括四氢呋喃、甲叔醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯；

所述还原剂包括锂铝氢、硼氢化锂、Red-Al。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述皂化反应中加入质量浓度为20％的NaOH水溶液，反应结束后用酸调整反应液的pH为2-3；

所述还原是加入还原剂，还原剂为硼烷。