[发明专利]一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法

说明书

一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：以脯氨酸盐酸盐作为原料，将L‑脯氨酸盐酸盐或D‑脯氨酸盐酸盐进行酯化，得式3化合物；将式3化合物与环氧氯丙烷反应得到式4S或4R化合物，将式4S或4R化合物环合反应得到式5R或5S化合物，对式5R或5S化合物进行氟化反应得到式6化合物，还原式6化合物，即得到式1氮杂环戊烷衍生物。本申请是从L‑脯氨酸盐酸盐出发的合成路线，改进路线仅有5步或6步反应，且原料均廉价易得，成本相对较高的氟化和还原反应也都在路线后期，因此本路线有较高的价值。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法。

背景技术

最近几年来，化合物((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇，其结构式如下式1：

KRASG12D是最常见的KARS突变，在胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌、胆管癌等多种癌种中均有不同程度的表达，目前人们发现了一个全新的选择性的非共价高亲和力的KARSG12D抑制剂MRTX1133，其能同时与处于失活状态和激活状态的KRASG12D突变体结合。而式1化合物在一些生物活性化合物，如在肿瘤KRAS G12D抑制剂MRTX1133的设计合成中作为原料，而显示了较重要的作用。然而，化合物1的合成较为困难，专利WO2022031678A1报道一种合成方法，使用了对工艺开发不太友好的臭氧、二甲硫醚、DAST、以及锂铝氢等试剂，其合成工艺如下所示：

最近，又有一篇文献【Organic Process ResearchDevelopment 2022,26(10),2839-2846.】报道了一种改进的化合物1的合成方式，但这一条合成路线也较长，实施较为繁琐，具体工艺如下所示：

为解决化合物1的合成问题，有必要开发一种工艺简单、合成成本低的新的制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法，其包括以下步骤：

所述氮杂环戊烷衍生物的结构式如式1所示：

S1、以L-脯氨酸盐酸盐或D-脯氨酸盐酸盐作为原料，将L-脯氨酸盐酸盐或D-脯氨酸盐酸盐进行酯化，得式3化合物或其对映体，

式中R为烷基；

S2、将式3化合物与(S)-环氧氯丙烷反应得到式4S化合物，或从式3化合物对映体制得式4S化合物对映体；

S3、将式4S化合物环合反应得到式5R化合物，或将式4S化合物对映体环合反应得到式5R化合物对映体，

S4、对式5R化合物进行氟化反应得到式6化合物，或对式5R化合物的对映体进行氟化反应得到式6化合物对映体，

S5、还原式6化合物，即得到式1化合物，或还原式6化合物对映体，即得到式1化合物对映体。

进一步方案，步骤S5中式6化合物进行皂化反应后得到式7化合物，再还原得到式1化合物；或对步骤S5中式6化合物对映体进行皂化反应后得到式7化合物对映体，再还原得到式1化合物对映体，