[发明专利]羟丙基β环糊精稳定MMAE类抗体药物偶联物制剂的应用

说明书

提供了一种用于稳定去甲基奥瑞他汀E(MMAE)的抗体偶联药物(ADC)制剂的组合物，其特征在于，所述组合物包含大于0％至16％(w/v)的羟丙基β‑环糊精，可任选地0‑4％(w/v)的糖类或多元醇；表面活性剂；和缓冲液；所述组合物的pH为4.5‑8.0之间。还提供了羟丙基β‑环糊精用于稳定去甲基奥瑞他汀E(MMAE)的抗体偶联药物(ADC)制剂的用途。

(1)技术领域

本发明属于生物制药领域，特别是抗体-药物偶联物(ADC)生产领域，其涉及为ADC提供额外稳定性的制剂。

(2)背景技术

抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)是通过一个化学连接子(Linker)将具有生物活性的小分子药物(或活性分子)连接到单克隆抗体上，单克隆抗体作为载体将活性分子运输到目标细胞中以发挥具有靶向功能的生物学活性。从生物大分子制剂开发角度出发，由于小分子药物的引入，抗体药物偶联物相较于单克隆抗体具有更高的疏水性，更低的构象稳定性，从而导致了更强的聚集倾向(Adem,Y.T.,Schwarz,K.A.,Duenas,E.,Patapoff,T.W.,Galush,W.J.,Esue,O.(2014).Auristatin antibody drugconjugate physical instability and the role of drug payload.BioconjugateChemistry,25(4),656–664)。此外，部分抗体和抗体药物偶联物的连接子在溶液状态下存在化学不稳定性，在液体状态可能出现1)电荷异质性改变；2)活性分子脱离等问题，从而引起药物的有效性和安全性风险(Ross,P.L.,Wolfe,J.L.(2016).Physical and ChemicalStability of Antibody Drug Conjugates:Current Status.Journal ofPharmaceutical Sciences,105(2),391–397)。上述因素给ADC类大分子药物处方开发带来巨大挑战，出于制剂产品稳定性的考虑，截止统计为止，全球范围已上市的14款抗体药物偶联物类药物均采用保守且高成本的冻干制剂工艺。

去甲基澳瑞他汀E(MMAE)被广泛的用于抗体药物偶联物的研发中，依据文献报道，在抗体上偶联MMAE会导致ADC整体具有更高的疏水特性，从而导致更强的蛋白-蛋白相互作用，进一步使得通过链间二硫键偶联的MMAE类ADC在制造和储存过程中容易形成聚集体。蛋白质类药物的聚集将影响一款药物的保质期，药代动力学表现等，是监管机构重点关注的关键质量属性。

因此，对于MMAE类ADC制剂仍然存在寻找合适的稳定系统的需求。

(3)发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种用于稳定抗体偶联药物(ADC)制剂的组合物，所述组合物包含：

大于0％至16％(w/v)的羟丙基β-环糊精，优选包含选自0.05％、2％、4％、或8％，更优选8％的羟丙基β-环糊精，以w/v计；

可任选地0-10％(w/v)糖类或多元醇，所述糖类优选为蔗糖；

表面活性剂；和

缓冲液；

其中所述组合物的pH为4.5-8.0，优选5.5-6.5之间或5.7-6.3之间。

在该方面的一个实施方式中，组合物包含4％(w/v)的蔗糖，优选不包含蔗糖。

在该方面的另一个实施方式中，组合物包含8％(w/v)的羟丙基β-环糊精和0％(w/v)的蔗糖。

在该方面的还有一个实施方式中，组合物还包含浓度为20mM的组氨酸，所述组合物的pH是6.0；所述表面活性剂是聚山梨酯80，优选浓度为0.02％(w/v)。

在该方面的一个优选实施方式中，抗体偶联药物是去甲基奥瑞他汀(MMAE)。