[发明专利]一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法

说明书

本申请公开了一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法，涉及医药化学合成的领域；其中，一种阿维巴坦中间体的合成方法，具体合成步骤如下所示：在溶剂中，式（II）在5%钯碳的催化下与氢气发生置换反应，再与三氧化硫三甲胺复合物进行硫化反应，经过过滤、萃取后在碱性盐条件下雨四丁基硫酸氢铵反应得到含有阿维巴坦中间体的溶液，再经过萃取、减压蒸馏、结晶得到阿维巴坦中间体；阿维巴坦钠由上述阿维巴坦中间体与异辛酸钠进行置换反应后制得。本申请具有简化阿维巴坦中间体及阿维巴坦钠的合成步骤，提高终产品收率以及纯度的效果。

技术领域

本申请涉及医药化学合成的领域，尤其是涉及一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法。

背景技术

自从20世纪英国微生物学家弗莱明发现青霉素以来，抗生素被广泛应用于临床治疗中。根据结构可将抗生素分为β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类以及抗菌肽类等。

其中，β-内酰胺类抗生素结构中都具有标志性的β-内酰胺桥环，其通过阻碍微生物细胞壁的合成实现抑菌的效果。β-内酰胺类抗生素是最早发现也是得到广泛运用的一类抗生素；但是，由于人们的滥用，使得细菌出现抗药性，β-内酰胺类抗生素的抑菌效果逐渐减弱。

随着人们对细菌耐药性的研究，发现微生物通过β-内酰胺酶水解β-内酰胺桥环进而使得抗生素失活，可通过抑制β-内酰胺酶的活性，使抗生素发挥抗菌作用。

阿维巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，通过自身酰胺键的水解断裂与β-内酰胺酶丝氨酸的羟基结合，进而使β-内酰胺酶失，阿维巴坦钠与抗生素配伍，可使抗生素发挥更好的抗菌效果；并且，阿维巴坦钠与β-内酰胺酶的结合是可逆的，小剂量的阿维巴坦钠发挥长时间的作用，具有较好的临床应用前景。

目前，使用Ｌ－焦谷氨酸、叔丁氧羰基保护的哌啶酯以及具有烯烃结构的物质作为起始物质制备阿维巴坦钠，合成步骤均较为复杂。

发明内容

为了简化阿维巴坦钠的合成步骤，提高产品收率以及纯度，本申请提供一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法。

第一方面，本申请提供的一种阿维巴坦中间体的合成方法采用如下的技术方案：

一种阿维巴坦中间体的合成方法，具体合成步骤如下：

S1-1、在溶剂中，式（II）在5%钯碳的催化下与氢气发生置换反应，再添加三氧化硫三甲胺复合物进行磺化反应，得到第一溶液；

S1-2、对第一溶液进行过滤、洗涤以及萃取，得到第二溶液；

S1-3、往第二溶液依次加入碱性盐和四丁基硫酸氢铵，得到第三溶液；

S1-4、第三溶液经过萃取、减压蒸馏、结晶，获得式（I）所示的阿维巴坦中间体；

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通过采用上述技术方案，选用式（II）所示结构的化合物作为起始物质，式（II）所示结构的化合物被氢气还原后再与三氧化硫三甲胺复合物发生磺化反应，通过四丁基硫酸氢铵在碱性盐的作用下发生络合生成式（I）所示的阿维巴坦中间体，结晶得到阿维巴坦钠中间体晶体；

首先，置换反应与还原反应发生在同一反应容器中，工艺简便；

其次，使用四丁基硫酸氢铵与阿维巴坦中间体进行络合，有利于阿维巴坦中间体的结晶，进而提高了阿维巴坦钠的产品收率，并且经HPLC检测，阿维巴坦中间体的纯度达到99.98%；

再者，合成过程中使用到的试剂较为安全，反应条件温和，有利于实现阿维巴坦中间体的工业生产，阿维巴坦中间体可作为阿维巴坦钠的合成原料。

优选的，步骤S1-1中所述溶剂选自异丙醇、三乙胺和水中的一种或几种组合物。

优选的，步骤S1-1中的反应温度为10-15℃，反应压力为0.05-0.1MPa。