[发明专利]靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽及其在癌痛治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽及其在癌痛治疗中的应用，具体的说，为APLNR蛋白以及APLNR蛋白的棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。本发明发现APLNR棕榈酰化修饰是神经病理性癌痛发生的重要响应因子之一，并通过以APLNR蛋白为靶点，开发了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽，将其与吗啡联合治疗癌痛，能够有效降低癌性疼痛，缓解吗啡耐受的发生，为临床治疗癌痛和缓解吗啡耐受提供新的策略。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及APLNR蛋白以及APLNR蛋白棕榈化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用，进一步涉及一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽以及该多肽在制备治疗癌痛药物中的应用。

背景技术

癌症是威胁人类生存的首要疾病之一，随着诊断技术和治疗水平的不断提高，肿瘤患者生存时间得以延长，但是肿瘤引起的疼痛使患者身心都遭受巨大的痛苦。据统计大约有40％的癌痛患者表现为神经病理性癌痛。神经病理性癌痛的管理较为困难，临床上常使用阿片类药物联合其他辅助镇痛药治疗，但长期使用以吗啡为代表的阿片类镇痛药物易出现药物耐受，其镇痛效果明显较弱，故目前仍有接近一半的患者疼痛难以控制，因此迫切需要发现能够缓解吗啡耐药的新靶点，为癌痛的临床治疗提供新的策略。

棕榈酰化是一种重要的蛋白翻译后修饰，通常由含有DHHC结构域的蛋白质组成的DHHC蛋白家族介导，棕榈酰化修饰通过形成硫酯键链接在蛋白的半胱氨酸残基上，是蛋白质定位、细胞内转运和稳定性的一种非常重要的调控方式。近年来研究显示棕榈酰化修饰在肿瘤细胞增殖、迁移中起重要作用，且与神经元发育、神经胶质细胞分化成熟等密切相关。在神经病理性癌痛发生中，神经系统中胶质细胞将会被激活，而活化的神经胶质细胞通过合成释放促炎细胞因子，进一步加重癌痛，导致持续性疼痛的发生。研究发现，棕榈酰化修饰通过STAT3、GFAP等关键蛋白，参与小胶质细胞和星型胶质细胞的活化与增殖过程，发挥着重要的调控作用。这些研究均提示棕榈酰化修饰在神经病理性癌痛发生发展中可能起关键作用。

本发明致力于阐明一种APLNR蛋白以及APLNR蛋白棕榈化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用，并阐明了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽以及其与吗啡联用在制备治疗癌痛药物中的应用。

发明内容

有鉴于此，本发明有必要提供一种APLNR蛋白以及APLNR蛋白的棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。本发明发现APLNR棕榈酰化修饰是神经病理性癌痛发生的重要响应因子之一，通过以APLNR蛋白为靶点，开发一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽与吗啡联合治疗癌痛，能够有效降低自发性疼痛，缓解吗啡耐受的发生，为临床治疗癌痛和缓解吗啡耐受提供新的策略。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明首先提供了APLNR蛋白作为新靶点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。

本发明进一步提供了APLNR蛋白棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。

本发明进一步提供了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽，所述多肽是APLNR蛋白棕榈酰化抑制多肽和细胞穿膜肽的融合多肽；

优选地，所述APLNR蛋白棕榈酰化抑制多肽为以下多肽中的一种或几种：

(A)具有SEQ ID No.2所示的氨基酸序列的多肽；

(B)与如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列具有80％以上同源性的多肽；

(C)如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸的添加、取代或缺失所形成的，且与(A)中所述多肽具有相同或基本相同功能的衍生多肽；

优选地，所述细胞穿膜肽为穿膜肽R9。