[发明专利]一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途

说明书

本发明公开了一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途，本发明的阿法替尼中间体杂质为氧化偶氮二聚物，所述氧化偶氮二聚物是在阿法替尼中间体制备过程中在有氧条件下存在发生聚合生成，为4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑胺基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其残留在阿法替尼中的可能性较大，最终影响阿法替尼的产品质量；本发明的方法可快速简单的制备所述氧化偶氮二聚物，为阿法替尼制备中形成的杂质提供对照品，不需要采用分解阿法替尼自身来得到杂质对照品，可有效降低阿法替尼的质量研究成本及难度。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途。

背景技术

阿法替尼化学名称为(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，是德国勃林格殷格翰公司开发的一种多靶点小分子药物。为表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)酪氨酸激酶的强效不可逆双重抑制剂。其适应症主要为表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

ZL00809201.X、ZL01820866.5、ZL200480030555.5和WO2007085638A1等相关专利公开了阿法替尼的制备方法，其中有以7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮为起始物料，通过氯代、取代活化、缩合制备中间体4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，再还原、酰胺化、烯烃化制备得到阿法替尼。

阿法替尼的杂质报道相对较多，专利EP3156047A1报道阿法替尼稳定性过程中会4位的取代基发生降解生成环化羟基杂质，同时报道该杂质制备方法的专利有ZL201910535910.2、ZL201910877953.9、ZL201910972228.X，专利ZL201810678609.2报道了阿法替尼4位的取代基中的二甲氨基水解生成羟基化杂质及其制备方法；专利ZL201910535909.X报道了阿法替尼二甲胺上氮氧化杂质的制备；文献Chem Rep,2019,1(1):3～12报道了阿法替尼制备过程副产物和降解杂质及其制备；文献Journal ofPharmaceutical and Biomedical Analysis,2019,166:139～146系统报道了阿法替尼光照、氧化、酸碱降解杂质及其可能的降解机理。

上述专利及文献均未提到阿法替尼中间体制备过程中相关生成杂质，在制备工艺研究过程中发现4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉在还原反应生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的过程中，在有氧条件下存在发生聚合生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化二聚杂质的可能性，该氧化二聚杂质残留到阿法替尼中的可能性较大。

该杂质中的氧化二聚结构为具有遗传毒性致癌性的警示结构。质量研究是药物研发的重要内容，而杂质结构的发现和制备严重制约质量研究。因此，有必要开发一种操作简单高效的氧化二聚杂质的制备方法。

发明内容

针对现有技术所存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种操作相对简单且获得纯度较高的阿法替尼中间体的氧化二聚杂质，及其制备方法和用途。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种阿法替尼中间体杂质，所述中间体杂质为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其结构式如式1所示：

本发明还提供了一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，如下所示：