[发明专利]一种麦考酚酸的纯化方法

说明书

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种麦考酚酸的纯化方法。本发明提供的一种麦考酚酸的纯化方法，包括如下步骤：S1、将含有麦考酚酸的发酵培养液过滤，加入磷酸二氢钠，搅拌，调节pH，然后添加萃取剂进行萃取，分弃水层，留下萃取液备用；S2、将步骤S1所得的萃取液过滤后用碳酸氢钠溶液洗涤，分弃水层；S3、将步骤S2洗涤后的溶液减压浓缩，然后加入三乙胺，搅拌，降温结晶，过滤；S4、将步骤S3所得的麦考酚酸晶体减压干燥，即得。本发明提供的麦考酚酸的纯化方法，方法简单，可以高效去除麦考酚酸关键杂质Z异构体，使麦考酚酸中Z异构体含量达到0.10％以下。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种麦考酚酸的纯化方法。

背景技术

麦考酚酸(MycophenolicAcid,MPA，又名霉酚酸)为短密青霉产生的抗真菌、抗肿瘤并具免疫抑制作用的抗生素，是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(MPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的起始合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成。临床上常以吗替麦考酚酯(MMF)和麦考酚酸钠(MPS)的形式应用。麦考酚酸的生产方法有化学合成和生物合成两个途径，化学合成法由于步骤多、得率低而难以工业化，国际上的规模化生产均采用青霉属微生物发酵生产法制得含麦考酚酸的发酵液后，经提取纯化获得麦考酚酸。

在麦考酚酸发酵和提取纯化过程中，会同时生成杂质Z异构体，是麦考酚酸中的关键杂质，因其结构与麦考酚酸高度类似而难以除去，最终会带到吗替麦考酚酯或麦考酚酸钠中，影响成品的质量一。Z异构体(麦考酚钠欧洲药典10.3杂质B)结构如下：

中国专利CN109020933B公开了一种麦考酚酸纯化的方法，包括以下步骤：1)将麦考酚酸加入丙酮和盐酸的混合液中，加热搅拌溶解；2)加入活性炭，搅拌脱色；3)过滤；4)在滤液中滴加溶剂B；5)保温析晶；6)过滤，洗涤，干燥，得到麦考酚酸纯品。中国专利申请CN103880798A公开了一种纯化霉酚酸的方法。该方法包括步骤：1)提供温度为50℃至70℃的霉酚酸的乙醇溶液；2)将步骤1)所述的乙醇溶液降温至10℃至30℃，使霉酚酸结晶析出，分离得到霉酚酸晶体；3)用乙醇溶解步骤2)所得霉酚酸晶体，将所得溶液与温度为5℃至12℃的水混合，使霉酚酸重结晶析出，分离得到霉酚酸重结晶晶体。

上述已公开的麦考酚酸提取纯化技术中，虽然对麦考酚酸均有一定的纯化作用，但是还存在纯化工艺复杂，纯化效果较差等缺点，并且仅有针对杂质A的去除工艺，并没有公开如何高效去除麦考酚酸关键杂质Z异构体的方法。

因此，需要研发一种麦考酚酸的纯化方法，能够有效去除麦考酚酸的发酵和提取纯化过程中产生的杂质Z异构体，并且制备方法简单可控，纯化效果好。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种麦考酚酸的纯化方法。本发明提供的麦考酚酸的纯化方法，方法简单，通过纯化方法多种步骤协同作用，并且可以高效去除麦考酚酸关键杂质Z异构体，使麦考酚酸中Z异构体含量达到0.10％以下。

本发明的技术方案是：

一种麦考酚酸的纯化方法，包括如下步骤：

S1、将含有麦考酚酸的发酵培养液过滤，测定滤液中产品量，向滤液中加入磷酸二氢钠，搅拌，调节pH，然后添加萃取剂进行萃取，分弃水层，留下萃取液备用；所述产品量为滤液中麦考酚酸的质量；

S2、将步骤S1所得的萃取液用硅藻土过滤后再用碳酸氢钠溶液洗涤，分弃水层；

S3、将步骤S2洗涤后的溶液减压浓缩，得浓缩液，然后加入三乙胺，搅拌，降温结晶，过滤得麦考酚酸晶体；

S4、将步骤S3所得的麦考酚酸晶体减压干燥，即得纯化后的麦考酚酸晶体。