[发明专利]一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备和应用。该铂药纳米复合物在正常生理条件下保持稳定，但对肿瘤酸性环境有响应性，并在酸性环境下可快速释放1,2‑环己烷二胺铂和去甲斑螯素两种药物。其中去甲斑螯素不仅抑制PP2A活性以缓解细胞周期停滞，而且能下调肿瘤PD‑L1表达以阻断PD‑1/PD‑L1相互作用，协同增强基于1,2‑环己烷二胺铂的化疗和免疫原性细胞死亡诱导的免疫治疗。

技术领域

本发明属于抗癌药物制备领域，具体涉及一种抗肿瘤的铂药纳米复合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

近几十年，免疫疗法在癌症治疗中的取得了很大成功。然而，大多数患者仍未能从目前的临床免疫疗法中受益。例如在免疫检查点阻断(ICB)疗法中，由于肿瘤免疫微环境的异质性——具有大量细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润的“热”肿瘤对ICB治疗有明显的反应，而非CTL浸润的“冷”肿瘤总是表现出低反应。因此，将冷肿瘤重塑为热肿瘤仍然是癌症免疫治疗的当务之急。

越来越多的研究表明，化学疗法除了杀死肿瘤细胞外，还可以调节免疫系统以引发抗肿瘤免疫反应。许多化疗药物如1,2-环己烷二胺铂、奥沙利铂(OXA)、阿霉素(DOX)和紫杉醇(PTX)可以通过损伤相关分子模式(DAMPs)有效诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡(ICD)，从而促进树突细胞(DC)成熟和随后的CTL肿瘤内浸润，并刺激免疫抑制性冷肿瘤转变为免疫原性热肿瘤。然而，化学免疫疗法的疗效被肿瘤细胞防御机制(例如细胞周期检查点介导的DNA修复)高度改变，阻碍了治疗效果。一些小分子药物如去甲斑螯素能够通过解除细胞周期阻滞来增敏化疗(P.Jangili,N.Kong,J.H.Kim et al.DNA-Damage-Response-Targeting Mitochondria-Activated Multifunctional Prodrug Strategy for Self-Defensive Tumor Therapy.2022,61(16),e202117075)，有望增强化疗药物诱导的ICD作用。

此外，化疗诱导的ICD募集的T细胞会被负免疫调节信号通路严重消除。CTL分泌的干扰素-γ(IFN-γ)激活肿瘤细胞以过度表达多个免疫检查点，例如PD-L1。化疗后的肿瘤细胞会通过上调PD-L1水平以逃避T细胞的免疫监视，导致T细胞功能障碍和衰竭。

虽然常用的PD-1/PD-L1阻断剂——肽、抗体或小分子抑制剂可以暂时阻断PD-1/PD-L1相互作用，但肿瘤细胞可以内化PD-L1并将其循环回细胞表面(Y.Ren,Y.Qian,L.Ai,et al.TRAPPC4 regulates the intracellular trafficking of PD-L1 and antitumorimmunity.Nature Communication.2021,12(1),5405)。

因此，研发一种能够持续下调PD-L1表达并协同ICD诱导的抗肿瘤药物对于免疫治疗至关重要。

发明内容

针对目前本领域存在的瓶颈问题，本发明提供了一种抗肿瘤的铂药纳米复合物。该铂药纳米复合物为一种具有双重协同肿瘤特异性的聚乙二醇-聚赖氨酸/去甲斑螯素-铂基药物纳米复合物。

该铂药纳米复合物在正常生理条件下保持稳定，但对肿瘤酸性环境有响应性，并在酸性环境下可快速释放1,2-环己烷二胺铂和去甲斑螯素两种药物。其中，去甲斑螯素不仅抑制PP2A活性以缓解细胞周期停滞，而且能下调肿瘤PD-L1表达以阻断PD-1/PD-L1相互作用，协同增强基于1,2-环己烷二胺铂的化疗和免疫原性细胞死亡诱导的免疫治疗。这种双重协同作用对原位4T1肿瘤产生了有效的抗肿瘤活性，为癌症治疗提供了一种具有临床转化前景的化学免疫疗法范例，具备巨大的临床转化价值。

本发明的技术方案如下：

一种抗肿瘤的铂药纳米复合物，结构如下式I所示：