[发明专利]一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁拉戈利的药物组合物及包含其的药物制剂，及其应用。本发明的药物组合物包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐和抗胶凝剂，抗胶凝剂包含组分1和组分2；组分1包含碱性氨基酸，进一步还包含碱金属形成的强碱；组分2包含碳酸氢盐。本发明的药物组合物可有效降低噁拉戈利胶凝的形成，使药物快速、平稳、均匀地释放，并且可以抑制内酰胺杂质的增长，提高药物组合物的稳定性和安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用。

背景技术

噁拉戈利(Elagolix)是一种口服的促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，针对下丘脑GnRH的生物学靶点，通过阻断GnRH，可以快速、可逆、剂量依赖性地抑制性腺的分泌，从而抑制性激素(如雌二醇、黄体酮和睾酮)的循环水平。噁拉戈利片剂(商品名：)由艾伯维(Abbvie)公司和神经内分泌生物科学(Neurocrine Bioscience)公司联合开发，并被FDA批准用于治疗子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。

根据生物药剂学分类系统(BCS)，在150或200mg剂量下，噁拉戈利在整个生理pH值范围内都具有高度可溶性，其具有高水溶性(约1mg/mL)。噁拉戈利是一种两性离子，pKa为4.0和7.9，并且基于体外Caco-2研究，其具有明显的低至中等渗透性(0.5-2.8×10^-6cm/s)。这些数据表明噁拉戈利可归类为BCS III类药物，即具有高溶解性和低渗透性。

通常而言，为了提供与口服溶液制剂的类似暴露，含有低渗透性药物的固体剂型需要比含有高渗透性药物的固体剂型溶解得更快。理论上，含有低渗透性药物的固体剂型适当的体外释放要求是在30分钟内溶出90％。因此，大多数BCS III类药物的固体剂型均属于快速溶出型。但目前上市的噁拉戈利片剂的活性成分为噁拉戈利的钠盐形式，其以固体剂型经口施用进入酸性环境中，噁拉戈利钠转变为噁拉戈利，有明显形成凝胶团聚的倾向，特别是当其以大于10w％的量存在于组合物中时更是如此，这种凝胶的形成将极大地增加制剂内核的粘性，导致水分难以渗入，活性成分的溶出速率显著变慢，进而影响药物的生物利用度。

此外，噁拉戈利在酸性条件下不稳定，在长期储存过程中易发生降解，形成内酰胺杂质，而内酰胺杂质为致突变性杂质。根据ICH指导原则《M7(R1)：评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》的要求，需要将致突变性杂质降低至极低水平。因此，降低药物组合物中内酰胺杂质的含量也是噁拉戈利制剂开发过程中亟待解决的技术问题。

为了解决上述技术难题，原研公司艾伯维的上市产品采用碳酸钠作为抗胶凝剂，其对应的专利申请CN111698992A公开了一种包含抗胶凝剂的噁拉戈利片剂，其中优选的抗胶凝剂为碳酸钠，抗胶凝剂的使用提高了溶出速率，并同时作为稳定剂，对内酰胺杂质的产生起到了一定的抑制作用。虽然碳酸钠的使用一定程度上改善了噁拉戈利片剂的溶出速率，但其前30分钟的溶出速率仍较慢，表明抗胶凝效果仍然有限。尽管加入高含量的填充剂(如甘露醇)能够显著提高溶出速度(例如CN111698992A说明书表4中的配制物F1)，但过高的填充剂占比也导致制剂重量及尺寸过大，不利于患者吞服，尤其是在高规格载药时更容易导致患者产生依从性问题，因此在工业药剂学上不具有可行性。此外，碳酸钠抑制内酰胺杂质产生的功效较弱，相比不含抗胶凝剂的片剂，包含碳酸钠的片剂仅将内酰胺杂质的含量降低了50％左右(见CN111698992A的图8)。

WO2021180862A1公开了一种包含超级崩解剂和碱化剂的噁拉戈利片剂，其使用的超级崩解剂主要为羧甲基纤维素钙及交聚维酮，碱化剂为氧化镁。超级崩解剂的使用虽然一定程度上提高了片剂的崩解速度，但却导致噁拉戈利过快暴露于胃酸环境中，从而快速产生胶凝，不利于溶出。且羧甲基纤维素钙、交聚维酮为不溶性高分子材料，吸水后体积膨胀，可能吸附、包裹噁拉戈利凝胶，与属于水难溶性物质的氧化镁配合使用则进一步影响溶出，故仍不能完全解决药物溶出吸收的问题。