[发明专利]一种大环二羧酸化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种大环二羧酸化合物的合成方法，属于药物合成技术领域。用化合物2为原料，经过多步反应得到目标化合物1，反应原料易得，工艺易操作，收率较高，能够大量生产化合物1。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种大环二羧酸化合物的合成方法。

背景技术

钆布醇是一种新型的强效磁共振成像对比剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。钆布醇关键中间体合成如下图所示：

在合成中间体的过程中，有一个胺基未完全取代的化合物1与钆布醇中间体同时存在，化合物1的含量影响了钆布醇中间体的质量，因此需要有纯度较高的化合物1做为工艺研究的对照。

目前并未查询到有文献报道化合物1的合成方法，因此需要开发一个有效的合成方法快速得到目标化合物。

发明内容

基于背景技术存在的问题，本发明提供了一种大环二羧酸化合物的合成方法，该方法反应原料易得，工艺易操作，收率较高，适用于放大生产化合物1。

本发明通过以下技术方案实施：

一种大环二羧酸化合物的合成方法，包括以下步骤：

Step1、用化合物2制备化合物3；

Step2、用化合物3制备化合物4；

Step3、用化合物4制备化合物5；

Step4、用化合物5制备化合物6；

Step5、用化合物6制备化合物7；

Step6、用化合物7制备化合物8；

Step7、用化合物8制备化合物9；

Step8、用化合物9制备化合物10；

Step9、用化合物10制备化合物1；

其中，化合物2为化合物3为化合物4为化合物5为化合物6为化合物7为化合物8为化合物9为化合物10为化合物1为

反应式如下：

进一步地，Step1用化合物2制备化合物3：化合物2溶于甲苯，与DMFDMA反应得到化合物3，反应式为：

其中，DMFDMA的结构式为化合物2与DMFDMA的摩尔当量比为1：1.7-2.1，优选1：1.9。

具体实验操作为：反应瓶中加入甲苯和化合物2,接分水器和冷凝装置，氮气置换三次，油浴下升温至回流，通过分水器蒸出水分后，缓慢降温至95-100℃，通过滴液漏斗滴加DMFDMA，通过分水器蒸出副产物，反应完毕后，降温至50℃，减压浓缩至干，加入甲苯，减压浓缩至干，加入甲苯，降温至0-5℃，保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲苯洗涤滤饼，收集滤饼，真空干燥后得到白色至类白色固体产品化合物3。

进一步地，Step2用化合物3制备化合物4：将化合物3溶于DMF加入碳酸钾，与1，2-二溴乙烷反应得到化合物4，反应式为：

其中，反应温度为80-120℃，优选95-100℃；化合物3、1,2-二溴乙烷和碳酸钾的摩尔当量比为1：(1.3-1.5)：(0.70-0.82)，优选1：1.40：0.77。