[发明专利]一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法

权利要求书

1.一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤一：(2R,3R)-环氧丁酸的制备；

步骤二：N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺的制备；

步骤三：(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备；

步骤四；(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；

步骤五：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；

步骤六：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；

步骤七：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮的制备。

2.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，取L-苏氨酸加入7.5N盐酸使之溶解，将其冷却至0度以下，取亚硝酸钠溶于水中配成40％的溶液，搅拌下在5个小时内将其缓慢的滴入，保持反应温度在0-2度左右，滴毕，将反应液在室温下强烈搅拌30分钟后，冷却至0度以下，缓慢滴加40％氢氧化钠溶液，滴毕，将反应液室温搅拌过夜，重新冷却至0度，缓慢滴加6N盐酸，至pH为2左右，将反应液放置室温，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。

3.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，取对甲氧基苯胺溶于氯仿中，加入三乙胺和氯丙酮，混合物在45度下反应50分钟，冷却至室温，加入水，分出有机层，水层用氯仿再萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。

4.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，取(2R,3R)-环氧丁酸溶于无水四氢呋喃中，冷却至-17度，加入三乙胺，搅拌下缓慢滴加氯甲酸乙酯，滴毕，剧烈搅拌30分钟，加入N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌过夜，过滤，将溶剂蒸干，加入5mL氯仿溶解，置于冰水中，加入2N盐酸洗，饱和碳酸钠水溶液，饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品。

5.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤四中，取(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺，溶于无水丙酮中，分次加入无水碳酸钾，混合物加热回流过夜，过滤，蒸去溶剂得到粗品。

6.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤五中，取(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于无水DMF中，加入咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，混合物室温搅拌27h，加入乙酸乙酯稀释，分别用稀盐酸、5％碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品。

7.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤六中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于氯仿中，分次加入间氯过氧苯甲酸，混合物室温搅拌，分别用10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂蒸干得到粗品。

8.根据权利要求7所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤七中，取(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮溶于乙腈中，取硝酸铈铵溶于水中，在-15度下滴加硝酸铈铵水溶液，滴毕，继续反应30分钟，后放置室温，加入乙酸乙酯，分别用水、10％亚硫酸钠、10％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂得到粗品，粗品用环己烷重结晶，得到白色晶体。